Un nuevo sistema de descubrimiento de fármacos permite a los científicos dirigirse específicamente a los miembros de una importante familia de enzimas, llamadas fosfatasas, que anteriormente se consideraban en su mayoría "no farmacológicas".
Científicos del Laboratorio de Biología Molecular del Medical Research Council MRC, en Cambridge, Reino Unido, demostraron las capacidades del nuevo sistema al identificar una molécula que podría apuntar con éxito a una fosfatasa para reducir la acumulación de proteínas asociadas a la enfermedad de Huntington en elcerebros de ratones.
Los resultados, publicados en Celda , podría permitir a los científicos detectar drogas que puedan apuntar a fosfatasas específicas. Las fosfatasas son un tipo de enzima que es una parte clave de la señalización en las células, activando y desactivando los procesos. La mayoría de las señales comienzan con una señal de activación, a menudo cuandoun tipo de enzima llamada quinasa une una etiqueta química, un grupo fosfato, a proteínas específicas para cambiar su función. La señal es detenida por las enzimas fosfatasa, que cortan el grupo fosfato.
Hay más de 200 tipos de fosfatasas involucradas en muchos procesos diferentes en las células, por lo que cualquier medicamento debe dirigirse selectivamente solo al correcto, de lo contrario producirá efectos secundarios graves o matará la célula.
Se han desarrollado muchos medicamentos que pueden apuntar a quinasas específicas como los medicamentos contra el cáncer, pero el desarrollo de medicamentos que pueden apuntar específicamente a fosfatasas particulares ha resultado difícil, porque la parte funcional que corta los grupos fosfato es común a todas las fosfatasas,así que drogar una fosfatasa inhibe cientos de ellas y mata las células.
La Dra. Anne Bertolotti del Laboratorio de Biología Molecular del MRC, que dirigió el estudio, dijo: "Durante décadas, sin forma de enfocar selectivamente las fosfatasas, la investigación sobre ellas se ha quedado rezagada con respecto a las quinasas y han sido descritas como no aptas para el consumo. Nuestro nuevoEl sistema es solo un primer paso, pero esperamos resolver este problema estimulará la investigación de fosfatasa y el desarrollo de fármacos.
"Dirigirse a las fosfatasas, en lugar de las quinasas, es como apuntar al freno, en lugar del acelerador, a las señales en las células. Al inhibir una fosfatasa, prolongamos un evento de señalización que ya se ha activado, lo que puede ofrecer formas más seguraspara alterar específicamente la señalización en las células y ayudar a crear nuevos medicamentos con menos efectos secundarios ".
El nuevo sistema se basa en trabajos previos de los mismos científicos en los que crearon versiones sintéticas funcionales de proteínas fosfatasa.
Estas fosfatasas sintéticas están unidas a chips para que puedan examinarse para encontrar una molécula que se una a un tipo de fosfatasa, pero a ninguno de los otros tipos. La molécula exitosa luego se prueba en células cultivadas en un plato para verificar si estáseguro antes de comenzar las pruebas en ratones.
dirigida a la enfermedad de Huntington
Los investigadores utilizaron el sistema para descubrir una molécula que se mostró prometedora en un modelo de ratón de la enfermedad de Huntington.
Muchas enfermedades neurodegenerativas, como las enfermedades de Alzheimer, Parkinson y Huntingdon, presentan proteínas mal plegadas que se acumulan en las células del cerebro. Los investigadores esperaban que ralentizar la producción de proteínas de una célula podría dejar su 'maquinaria de control de calidad' con más capacidad para eliminarlas proteínas mal plegadas
En este estudio, su objetivo era ralentizar la maquinaria de producción de proteínas de la célula apuntando a una fosfatasa específica designada 'PPP1R15B'. Usaron su nueva plataforma de descubrimiento de fármacos y encontraron una molécula, llamada Raphin1, que se dirigía solo a esa fosfatasa.
Cuando probaron Raphin1 en un modelo de ratón de la enfermedad de Huntington, descubrieron que podía cruzar al cerebro donde reducía la acumulación de proteínas mal plegadas asociadas a la enfermedad en las neuronas. Los científicos enfatizan que esta es una investigación temprana y más trabajo esnecesario para probar si el medicamento será seguro o efectivo en humanos.
La Dra. Anne Bertolotti dijo: "Dado que la enfermedad de Huntington se desarrolla en familias y puede diagnosticarse genéticamente, el diagnóstico temprano podría proporcionar lo que esperamos sea una ventana de oportunidad para atacar la enfermedad antes de que aparezcan los síntomas. Nuestro enfoque único manipula las células para ralentizar las funciones normalesy darles la oportunidad de eliminar las proteínas mal plegadas que son características de Huntington. Sin embargo, pasarán algunos años antes de que sepamos si este enfoque funciona en humanos y es seguro ".
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Materiales proporcionado por Consejo de Investigación Médica . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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