El gen humano MLL se llama así por la leucemia de linaje mixto que crea. Específicamente, el gen puede separarse y fusionarse con partes de uno de varios genes en otros cromosomas para crear translocaciones que causan cáncer. Estas translocaciones producen nuevas proteínasque nunca ha sido visto por la célula y puede causar un crecimiento canceroso. Además de la leucemia de linaje mixto que ocurre en los niños, las translocaciones de MLL causan alrededor del 15 por ciento de la leucemia mieloide aguda LMA en adultos.
Por lo tanto, la MLL ha sido un foco principal del desarrollo de medicamentos con el objetivo de detener los cánceres causados por estas translocaciones. Sin embargo, a pesar de su promesa, estos medicamentos han tenido dificultades para mostrar un beneficio clínico. Un artículo del Centro de Cáncer de la Universidad de Colorado publicado hoy en la revista célula cancerosa desafía la comprensión existente de posibles objetivos terapéuticos en la leucemia de translocación MLL. Específicamente, el estudio muestra que dentro de la familia de las proteínas relacionadas con MLL, MLL2 y no MLL es el objetivo más apropiado para los fármacos que desafían la enfermedad. En otras palabras, el fármacolos desarrolladores que apuntan a MLL pueden haber faltado ligeramente a un lado del objetivo real.
El hallazgo se deriva del hecho de que en estos casos de leucemia asociada con MLL, solo se altera una de las dos copias del gen, lo que significa que existen translocaciones de MLL junto con la copia no afectada. El trabajo previo había demostrado que estas copias no afectadas de MLL- lo que los investigadores llaman la forma del gen de tipo salvaje - estaban trabajando con translocaciones de MLL para causar cáncer. Este hallazgo formó la base para el desarrollo de fármacos dirigidos a la MLL de tipo salvaje.
El primer autor del artículo actual, Yufei Chen, PhD, describe su trabajo inicial en este panorama: "Cuando comencé mi trabajo, ya había una serie de estudios que mostraban que la MLL es muy importante para mantener este tipo de leucemia. Iquería ver si podía repetir estos hallazgos en un mouse knockout eliminando MLL. Pero no pude ver ninguna diferencia entre el control y el knockout ".
Básicamente, la existencia de MLL de tipo salvaje parecía no hacer ninguna diferencia en el desarrollo de leucemia en estos ratones. Los químicos medicinales habían estado tratando de silenciar esta MLL que permanecía inalterada y supuestamente peligrosa, pero ¿por qué valdría la pena desarrollar un medicamento contra un objetivo?cuya eliminación no tiene ningún efecto sobre la enfermedad?
Por supuesto, Chen inicialmente se mostró escéptico sobre sus resultados. Seguramente los artefactos de su ejecución también conocidos como "errores" explicaron su incapacidad para replicar los resultados de estos estudios previos ampliamente respetados. Trabajando en el laboratorio de Patricia Ernst, PhD, CUEl investigador del Centro de Cáncer y profesor de Pediatría y Farmacología en la Facultad de Medicina de CU, Chen, "repitió el experimento, como, un millón de veces", dice. Cada vez, obtuvo resultados negativos: el silenciamiento de la MLL de tipo salvaje no tuvo efecto enel desarrollo de la leucemia. También colaboró en el proyecto la asistente de laboratorio Jasmine Lee, estudiante de la Universidad de California en Denver.
Si no fue un procedimiento experimental, ¿tal vez fue el modelo de ratón específico? Para descartar esta posibilidad, Chen obtuvo otro modelo de eliminación de MLL del colaborador alemán A. Francis Stewart, PhD, profesor de Genómica y director del Centro de Biotecnología BIOTEC en la Technische Universitat Dresden.
"La colaboración internacional hizo posible este trabajo", dice Ernst. "Nadie realmente pasa por la molestia de confirmar sus resultados en un segundo modelo de mouse, pero Yufei lo hizo solo para estar 110 por ciento seguro".
La eliminación de genes en este modelo alemán significó la pérdida total de la proteína MLL. Y sin embargo, Chen obtuvo el mismo resultado: no hubo diferencia en el desarrollo de leucemia entre los ratones que retienen MLL y el nuevo modelo que carecía de ella.
"Comenzamos con algo que se consideró un hecho establecido, a saber, que la MLL de tipo salvaje contribuyó a la leucemia por translocación de MLL. Luego la volcamos", dice Ernst. "Sin embargo, todos estos datos negativos fueron difíciles de explicar y nos preguntamos si habría mása la historia "
Para Chen y Ernst, estaba sucediendo algo en esta mezcla de translocaciones de MLL con genes de tipo salvaje de MLL. ¿Tal vez hubo otro socio involucrado?
"MLL2 es la proteína más estrechamente relacionada con MLL. Algunos estudios sugieren que la mayoría de las veces, MLL y MLL2 tienen funciones distintas. Pero nos preguntamos si estos genes relacionados podrían cubrirse unos a otros", dice Ernst.
El grupo iba a necesitar más modelos de ratones. Además de su nocaut de MLL, "Obtuvimos un nocaut de MLL2 y dos nocauts", dice Chen. En el recurso compartido de Genómica Funcional en el Centro de Cáncer CU, Chen trabajó con el gerente Molisheree Joshi, PhD para recrear estos knockouts en células humanas también.
Nuevamente, cuando eliminaron MLL, no hubo cambios en el curso de la leucemia. Pero cuando eliminaron MLL2, resultó en aproximadamente un 40 por ciento menos de leucemia. Y cuando eliminaron MLL y MLL2, vieron aproximadamente 90reducción porcentual de la leucemia. Descubrir que MLL2 puede ser un objetivo en la leucemia por translocación de MLL fue un resultado importante. Pero la cuestión de la participación de MLL que el grupo pensó que había dejado de lado es decir, el hallazgo de que no había participación ahora había adquiridoun matiz importante: "¿Cómo puede una cosa que no hace nada por sí sola, a saber, la eliminación de MLL, tener un efecto tan dramático cuando se combina con esta otra cosa, a saber, la eliminación de MLL2?", pregunta Chen.
"Es una sinergia clásica", dice Ernst. "Como en un automóvil: si pones un poco los frenos, tal vez no pase nada. Pero si pones un poco los frenos y también pones el acelerador para que se pegue"., ahora tienes un problema "
Chen llevó las células de leucemia inactivada MLL2 al Centro de Genómica y Microarrays de CU Cancer Center para ver si podía descubrir por qué el gen colaboraba con las translocaciones de MLL y con MLL de tipo salvaje para causar leucemia. Básicamente, la secuenciación de ARN podría decirle cómoMLL2 estaba conectado a otros genes: ¿qué subió o bajó y qué vías generales influyó MLL2? Resultó que 177 genes fueron desregulados solo por MLL2 y que 444 genes fueron desregulados cuando se eliminaron MLL y MLL2.visto en conjunto, resultó que los grupos de estos genes tenían un significado muy significativo en el contexto de la leucemia, incluidos los miembros de tres vías de leucemia que ya se consideran objetivos farmacológicos significativos en la AML.
"Estas son vías de leucemia muy importantes", dice Ernst. "Si tuviera un medicamento para MLL2, podría alcanzar estos objetivos realmente grandes".
Además, aunque MLL es esencial para la función de las células madre de médula ósea sana, MLL2 parece tener poca función en el cuerpo adulto. Esto significa que atacar MLL2 puede tener menos efectos secundarios.
Por supuesto, el trabajo continuo del grupo es defender el desarrollo de exactamente este tipo de medicamento. Chen está trabajando con células de muestras de pacientes con cáncer humano proporcionadas por el investigador del Centro de Cáncer de CU Daniel Pollyea, MD y el investigador de Children's Colorado Kelly Maloney,MD, para mostrar que el efecto de la inhibición de MLL2 no es específico de la biología del ratón. Y Ernst está trabajando para mostrar cuán ampliamente relevante puede ser MLL2 como objetivo de un fármaco en otros cánceres de sangre.
Según Ernst, este estudio ejemplifica los resultados que pueden derivarse de la utilización de todos los recursos tecnológicos de un importante campus académico y médico, junto con la colaboración entre investigadores de todo el espectro de la investigación básica a la clínica.
"Este es un gran ejemplo de investigadores trabajando juntos", dice Ernst. "Esta ciencia básica tiene el potencial real de afectar el desarrollo de futuros medicamentos que podrían mejorar la vida de los pacientes con estas afecciones".
Fuente de la historia :
Materiales proporcionado por Campus Médico Anschutz de la Universidad de Colorado . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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