El uso de una versión humana de un anticuerpo humano para administrar directamente un medicamento que inhibe un potente impulsor de la inflamación, puede revertir un curso de enfermedad que a menudo conduce a insuficiencia renal y diálisis, informan los investigadores.
También han descubierto que son las potencias de las células renales, llamadas mitocondrias, las que se ven particularmente afectadas por la inflamación aguda o crónica llamada nefritis, y que, al menos en su modelo animal y cultivos celulares, el tratamiento restaura su función.
Cosas como una infección o lesión grave, y enfermedades como la hipertensión no controlada y la diabetes, pueden causar nefritis aguda o crónica, que afecta tanto a los riñones como a las millones de unidades de filtrado en cada una. Particularmente cuando es crónica, los pacientes a menudo terminan en insuficiencia renal endiálisis.
"Es por eso que estamos buscando promover la recuperación", dice el Dr. Michael P. Madaio, nefrólogo y presidente del Departamento de Medicina de la Facultad de Medicina de Georgia en la Universidad de Augusta.
"Estamos entregando algo al riñón que está reduciendo la inflamación y restaurando la función mitocondrial. Estamos ayudando a que las mitocondrias sean un poco más saludables y las células renales funcionen mejor", dice Madaio, autor correspondiente del estudio en la revista Riñón Internacional .
Para sus estudios, utilizaron un modelo de nefritis inmunomediada en ratones que se desarrolla rápida y progresivamente durante siete a 10 días.
Pero unos días después de que se estableció la enfermedad, cuando también administraron una dosis única del inhibidor de la proteína quinasa C-alfa, administrada directamente al riñón a través de su anticuerpo humano, esos ratones recuperaron la función renal y sobrevivieron.
Los estudios paralelos que permitieron a los investigadores observar directamente el impacto de la toxicidad y el tratamiento en las células endoteliales que recubren las unidades de filtración, también mostraron que el inhibidor redujo la muerte celular y mejoró la recuperación celular.
Un análisis proteómico determinó que 157 proteínas fueron alteradas significativamente por la nefritis, ya sea regulada hacia arriba o hacia abajo por la enfermedad y restaurada por el tratamiento, y que fueron las mitocondrias, las potencias celulares, las más afectadas.
En conjunto, sus estudios muestran el papel crucial de la proteína quinasa C-alfa en el daño causado por la nefritis, ya que proporcionan algunas de las primeras pruebas de que inhibirla y restaurar la función mitocondrial podría ser útil para revertir la enfermedad inflamatoria, dice Madaio.
La terapia de nefritis hoy incluye enfoques como esteroides sistémicos de dosis altas para combatir la inflamación y los medicamentos inmunosupresores sistémicos, como los que toman los pacientes trasplantados. Los efectos secundarios incluyen un mayor riesgo de infecciones, incluso cáncer, pero Madaio espera que un enfoque dirigido, como eluno que están desarrollando, podría combatir mejor el problema con menos efectos secundarios.
En este momento, están usando solo una pequeña dosis de todo el anticuerpo humano, pero eventualmente esperan usar una versión físicamente más pequeña y no inflamatoria de su anticuerpo hecho en humanos, llamado minicuerpo, para administrar simultáneamente múltiples medicamentos que pueden detener la enfermedady proteger los riñones.
El anticuerpo monoclonal humano que usan es bueno para encontrar los riñones porque se dirige a un colágeno que es único en el tejido conectivo que se encuentra en las unidades de filtración de los riñones.
El anticuerpo se produce en una enfermedad renal rara llamada síndrome de Goodpasture, una afección difícil de tratar que progresa rápidamente y que inflama y cicatriza los riñones y puede destruir rápidamente los órganos. El trabajo habitual del anticuerpo en su nivel habitual es en realidad promover la inflamación, pero los investigadores en este caso están aprovechando su habilidad para llegar a los riñones para usarlo como un mecanismo de administración de medicamentos que en su lugar bloquea la inflamación.
el grupo de Madaio descubrió que el objetivo natural del anticuerpo, o antígeno, normalmente está secuestrado en los riñones, sin embargo, se expresa mucho durante la inflamación, lo que mejora aún más su papel como un sistema de entrega dirigido en este escenario, dice Madaio.
Si bien el inhibidor de la proteína quinasa C-alfa que proporciona funciona claramente en sus modelos animales y celulares, los investigadores también ya están explorando otras drogas para una posible entrega. Informaron hace cinco años en el American Journal of Physiology-Renal Physiology ese suministro de prostaglandina E2, una de las pocas prostaglandinas conocidas por su impacto antiinflamatorio, a las unidades de filtrado también fue eficaz en el tratamiento de la nefritis, y los dos medicamentos parecen tener vías similares de recuperación.
Madaio cree que el enfoque de terapia dirigida algún día también podría funcionar bien para enfermedades renales comunes como la nefropatía diabética, que puede acompañar a la diabetes tipo 1 y 2 y es la principal causa de enfermedad renal crónica y enfermedad renal en etapa terminal.
Su descubrimiento de que las mitocondrias juegan un papel en la recuperación fue de particular interés, dice Madaio. Las mitocondrias producen principalmente energía y las proteínas dentro de estas centrales eléctricas más afectadas por la nefritis fueron aquellas asociadas con el uso de oxígeno para convertir los alimentos en combustible y generar productos de desecho como el carbonodióxido y agua. Estas proteínas esenciales fueron reguladas negativamente por la inflamación renal y la inhibición de la proteína quinasa C-alfa restableció la expresión normal.
Al observar las células endoteliales que recubren los millones de unidades de filtración renal, la toxina que produjo la nefritis en los ratones también afectó drásticamente las potencias celulares, incluso cambiando su forma, cambios que se normalizaron con la inhibición de la proteína quinasa C-alfa.
El uso de un modelo animal y un cultivo celular para sus estudios permitieron estas evaluaciones detalladas. "Usando el enfoque de todo el animal, podemos observar tanto la inflamación como la recuperación a medida que ocurren, sin embargo, podemos perfeccionar con mayor precisión los mecanismos con células renalescultura ", dice Madaio." Luego, cuando desenterras un mecanismo en la celda, puedes volver al modelo animal para probar qué tan relevante es para la enfermedad ".
Fuente de la historia :
Materiales proporcionado por Facultad de Medicina de Georgia en la Universidad de Augusta . Original escrito por Toni Baker. Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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