Un descubrimiento inesperado en dos proteínas vinculadas a la enfermedad podría arrojar luz sobre los trastornos del sistema inmunitario humano, incluida una enfermedad infantil rara y a menudo mortal llamada linfohistiocitosis hemofagocítica HLH.
La investigación, publicada hoy en la revista Inmunología de la naturaleza , muestra que estas proteínas, llamadas PLD3 y PLD4, juegan un papel importante en la forma en que el sistema inmunitario detecta y responde a las infecciones.
"En particular, juegan un papel en cómo responde el sistema inmunitario cuando está presente ADN extraño, como el de virus o bacterias. Eso fue inesperado y completamente desconocido", dice Amanda Gavin, PhD, profesora asistente de Scripps Researchy uno de los primeros autores del estudio.
Los investigadores habían sospechado durante mucho tiempo que PLD3 y PLD4 desempeñaban un papel en la enfermedad, pero no sabían exactamente cómo. En estudios anteriores, las mutaciones en los genes que codifican estas proteínas se habían relacionado con la enfermedad de Alzheimer en el caso de PLD3y los trastornos autoinmunes, la artritis reumatoide y la esclerosis del sistema en el caso de PLD4. Esto llevó a los investigadores a creer que eran proteínas importantes para estudiar más a fondo.
El PL en el nombre de estas proteínas significa fosfolipasa, un tipo de proteína que degrada los lípidos. Las proteínas PLD1 y PLD2 llevan a cabo esta tarea, y se esperaba que PLD3 y PLD4 tuvieran trabajos similares porque una parte de sus estructuras moleculares se vemuy similar.
Resulta que la similitud estructural era un arenque rojo.
"Nos llevó mucho tiempo determinar la actividad enzimática de estas proteínas porque estábamos buscando en el lugar equivocado", explica Gavin. "Nos sorprendió mucho saber que estas proteínas son en realidad enzimas que degradan el ADN".
Una de las mejores formas de determinar qué hacen las proteínas es eliminar sus genes. En ausencia de proteínas que funcionen normalmente, los científicos pueden comenzar a investigar sus roles. En el estudio actual, los investigadores hicieron ratones con versiones no funcionales de ambos PLD3y PLD4. Encontraron que los ratones tenían hígados defectuosos y altos niveles de inflamación en todo el cuerpo, al igual que los niños diagnosticados con HLH. Murieron a una edad muy temprana.
Un análisis posterior reveló la causa de estos síntomas. Las células inmunitarias llamadas células dendríticas estaban detectando el ADN de los ratones como extraños y llamando a las tropas a defenderse de él. Los experimentos de seguimiento revelaron que el papel normal de PLD3 y PLD4 esdegradar el ADN y evitar que ocurra esta reacción autoinmune.
Aunque los investigadores no pudieron reproducir el Alzheimer, la artritis reumatoide o la esclerosis del sistema en los ratones, "todavía tiene sentido", dice Gavin, "porque se sabe que estas enfermedades tienen importantes contribuciones del sistema inmunitario".
Si bien la condición observada en los ratones se parecía a la HLH en niños, los investigadores aún no saben si PLD3 y PLD4 están involucrados en esa enfermedad en las personas. Esto es algo que planean investigar. Si resulta que las dos proteínas jueganun papel, podrían usar los ratones para comenzar a detectar drogas que puedan ser efectivas.
Además, planean analizar otras formas en que estas proteínas ayudan al sistema inmunitario a detectar el ADN y lo que sucede cuando este proceso sale mal. Es posible que los hallazgos eventualmente contribuyan a nuevos enfoques en la inmunoterapia contra el cáncer y en el tratamiento de ungama de trastornos autoinmunes.
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Materiales proporcionado por Instituto de Investigación Scripps . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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