El cerebro humano, con sus 100 mil millones de neuronas que controlan cada pensamiento, palabra y acción, es el órgano más complejo y delicado del cuerpo. Debido a que necesita protección adicional contra las toxinas y otras sustancias nocivas, los vasos sanguíneos que suministranEl cerebro con oxígeno y nutrientes son altamente selectivos acerca de qué moléculas pueden cruzar de la sangre al cerebro y viceversa. Estos vasos sanguíneos y su red única de células pericíticas y de astrocitos de soporte comprenden la barrera hematoencefálica BBB.interrumpida, como sucede con la exposición a metanfetamina "metanfetamina" y otras drogas, las neuronas sensibles del cerebro se vuelven susceptibles a daños dañinos.
Más allá de formar una barrera física, se cree que el BBB interactúa directamente con el cerebro y ayuda a regular su función, pero descubrir exactamente cómo las células del BBB y el cerebro se influyen entre sí ha sido un desafío, como los modelos in vitro es decir, las células en un plato son modelos demasiado simplificados e in vivo es decir, tejido cerebral humano natural demasiado complejos.Ahora, los investigadores del Instituto Wyss de Ingeniería Biológicamente Inspirada han creado un modelo "justo" de la interfaz BBB-cerebrousando chips de órganos ligados microfluídicamente que reaccionan a la metanfetamina como el cerebro humano y permiten una visión sin precedentes de cómo la vasculatura del cerebro influye y regula su función metabólica. Biotecnología de la naturaleza .
"La mayor parte de la investigación de hoy sobre Organ Chips se centra en tratar de aumentar la complejidad de los tipos de células en cada chip, pero nos dimos cuenta de que el cerebro ya es tan complejo que no pudimos analizarlo en un chip, así que hicimos elopuesto y dividió un órgano en múltiples chips ", dijo el primer autor, Ben Maoz, Ph.D., ex becario de desarrollo tecnológico en el Instituto Wyss y actualmente profesor asistente en la Universidad de Tel Aviv, Israel." La belleza de este trabajo esque los Organ Chips pudieron abrir otra dimensión para la investigación neurológica que ningún otro método podría; desacoplar un órgano muy denso para revelar nuevas interacciones entre las diferentes estructuras dentro del cerebro ".
El sistema BBB-Brain Chip consta de tres chips: un chip BBB "influyente", un chip Brain y un segundo chip BBB "eflujo", físicamente distintos entre sí pero todos conectados con canales microfluídicos para permitir el intercambio de productos químicosy otras sustancias entre ellas, como la unión de los vasos sanguíneos, el compartimento neuronal y el drenaje de los vasos sanguíneos en el cerebro. El chip BBB tiene un canal revestido con células endoteliales a través del cual fluye un medio de cultivo que imita la sangre, separado por un porosomembrana de un canal paralelo que contiene pericitos y astrocitos que se perfunde con líquido cefalorraquídeo artificial aCSF .El Brain Chip tiene un canal de flujo aCSF similar que está separado por otra membrana semipermeable de un compartimento que contiene neuronas cerebrales humanas y sus astrocitos de soporte para imitar el cerebro.tejido. Los canales aCSF de los tres chips están conectados en serie, creando un sistema completamente vinculado en el que las sustancias pueden difundirse desde el vaso.canal largo a través del primer BBB hacia el aCSF, ingrese al compartimento neuronal neuronal del cerebro, fluya de regreso al aCSF y finalmente se difunda a través del segundo BBB hacia otro canal vascular, como sucede in vivo.
El equipo cultivó células humanas en los chips BBB-Brain vinculados y los expuso a la metanfetamina, que se sabe que interrumpe las uniones entre las células del BBB in vivo y hace que "gotee". Cuando la metanfetamina fluía por la sangrecanal de vasos del BBB Chip, comprometió las uniones de las células endoteliales vasculares del BBB y permitió el paso de moléculas que normalmente no podrían cruzar el BBB hacia el Brain Chip. Este experimento confirmó que el modelo funcionó, y estableció quepodría usarse en la investigación para comprender mejor los efectos de las drogas en el cerebro humano y desarrollar tratamientos.
Además de los chips expuestos a metanfetamina, algo en los chips que no estaban expuestos a metanfetamina también llamó la atención de los científicos. Se dieron cuenta de que las proteínas expresadas por las células en BBB y Brain Chips que estaban unidas de forma fluida eran diferentes de lasexpresado por células en chips no enlazados. Por ejemplo, las células en todos los chips enlazados expresaron niveles más altos de proteínas asociadas al metabolismo y niveles más bajos de proteínas involucradas en la proliferación y migración que las células en chips no enlazados, lo que sugiere que los diferentes tipos de células sí lo hacenayudarse mutuamente a mantener la función adecuada.
"Con frecuencia se cree que los vasos sanguíneos son solo una barrera o un transportador de productos químicos. Pero cuando observamos los chips BBB-Brain vinculados, notamos que parecía haber una interferencia entre las células endoteliales y las neuronas", explicócoautora Anna Herland, Ph.D., ex becaria postdoctoral en el Instituto Wyss que ahora es profesora asociada en el Instituto Real de Tecnología y el Instituto Karolinska en Estocolmo, Suecia. "También sabemos por estudios a largo plazoabusadores de metanfetamina que este medicamento afecta el metabolismo del cerebro, por lo que comenzamos a investigar más a fondo para ver si podíamos caracterizar el vínculo metabólico entre el BBB y el cerebro ".
La naturaleza modular del sistema BBB-Brain Chip permitió a los investigadores analizar todas las moléculas secretadas solo por las poblaciones celulares individuales, y luego conectar los chips para rastrear dónde viajaron esas sustancias. Los químicos secretados por las células en el desacopladoBBB Chip se relacionó en gran medida con el mantenimiento y la protección de las neuronas, lo que demuestra que las moléculas producidas por el BBB proporcionan señales químicas a las neuronas.
Para determinar la influencia del endotelio sobre los metabolitos en el cerebro, los científicos administraron glucosa, piruvato o lactato marcados con carbono radiactivo como un suministro de energía a los chips cerebrales que se habían desacoplado de los chips BBB, y descubrieron que la producción detanto la glutamina como el neurotransmisor GABA fueron más bajos en Brain Chips no enlazados que en Brain Chips vinculados al BBB. Curiosamente, este hallazgo demostró que los productos del metabolismo de las células endoteliales vasculares se convierten en sustratos para la producción de neurotransmisores que median el procesamiento de la información de las células neuronales en el cerebro,sugiriendo que la salud de nuestros vasos sanguíneos podría tener un impacto directo en la función mental.
"El gran avance aquí es que hemos descubierto las redes de comunicación entre las células de una manera que nunca podría haberse hecho con las técnicas tradicionales de investigación del cerebro. Los estudios in vivo simplemente no ofrecen la granularidad para determinar qué tan complejas funcionan estas redes metabólicas enpoblaciones celulares heterogéneas dentro de los tejidos vivos ", dijo el autor correspondiente Kit Parker, Ph.D., miembro de la Facultad del Instituto Wyss y profesor de bioingeniería y física aplicada de la familia Tarr en la Facultad de Ingeniería y Ciencias Aplicadas John A. Paulson de HarvardSEAS. "Estamos viendo aquí un nivel inesperado de complejidad que eleva el listón en términos de lo que significará mapear con éxito el conectoma del cerebro".
"Lo que es realmente increíble es que pudimos hacer un análisis metabólico altamente multiplexado y masivamente paralelo de muchos químicos diferentes producidos por diferentes tipos de células, todo en estos pequeños chips", dijo el co-autor corresponsal y Director Fundador de Wyss, Donald Ingber,MD, Ph.D., quien también es el Profesor de Biología Vascular Judah Folkman en HMS y el Programa de Biología Vascular en el Hospital de Niños de Boston, así como el Profesor de Bioingeniería en SEAS. "Estamos entusiasmados de superar los límites de lo complicadoy los Organ Chips sofisticados pueden ser, y potencialmente usar este enfoque de desacoplamiento para analizar cómo las células endoteliales vasculares contribuyen a las funciones especializadas de otros órganos también ".
Fuente de la historia :
Materiales proporcionado por Instituto Wyss de Ingeniería Biológicamente Inspirada en Harvard . Original escrito por Lindsay Brownell. Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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