Un estudio dirigido por un equipo de investigadores del Hospital General de Massachusetts MGH ha analizado, por primera vez, los mecanismos subyacentes al uso de ultrasonido focalizado para mejorar la administración de medicamentos contra el cáncer a través de la barrera hematoencefálica en los tumores cerebrales.Su informe publicado en PNAS utiliza técnicas avanzadas de microcopias y modelos matemáticos para rastrear el potencial de este prometedor enfoque de tratamiento mínimamente invasivo en un modelo animal de metástasis cerebral de cáncer de seno. El equipo también incluyó investigadores del Instituto de Tecnología de Georgia, la Universidad de Edimburgo y Brigham and Women'sHospital.
"La barrera hematoencefálica es un desafío en el tratamiento de las neoplasias malignas del cerebro, ya que puede dificultar la administración de fármacos", dice Costas Arvanitis, PhD, coautor y coautor principal. Incluso cuando un fármaco llega a la circulación cerebral, es anormalLos vasos sanguíneos dentro y alrededor de los tumores conducen a un suministro no uniforme de medicamentos, con bajas concentraciones en algunas áreas del tumor. Si un medicamento llega a una región del tumor y cruza la pared anormal de los vasos sanguíneos, se encuentra con tejido denso dentro del tumor.que puede bloquear el acceso a las células malignas. Intentamos utilizar una nueva metodología que pueda mejorar estas propiedades de transporte anormales para mejorar la administración y la eficacia del fármaco a través de un tumor cerebral ". Arvanitis, profesor asistente del Instituto de Tecnología de Georgia, trabajó en este estudio entanto los Laboratorios Edwin L. Steele para la Biología del Tumor en el Departamento de Oncología Radioterápica de MGH como en su nuevo laboratorio de Biomedical Acoustics and Image-Guided Therapy en Georgia Tech.
El ultrasonido enfocado concentra múltiples haces de energía de ultrasonido en un solo punto dentro del cuerpo. Las microburbujas, pequeñas burbujas de lípidos que vibran en respuesta a las señales de ultrasonido, inyectadas en la circulación pueden romper temporalmente la barrera hematoencefálica en el sitio objetivo.Este enfoque se ha estudiado en modelos animales con resultados prometedores, lo que lleva a ensayos clínicos de fase 1 en afecciones que incluyen tumores cerebrales primarios como el glioblastoma. Los mecanismos subyacentes no se conocen bien. Para obtener más información sobre las propiedades del tratamiento con ultrasonido focalizadotumores cerebrales, el equipo empleó técnicas avanzadas de microscopía en ratones vivos que habían recibido implantes de células de cáncer de mama HER2 positivas en sus cerebros.
En sus experimentos, los investigadores exploraron la capacidad del ultrasonido focalizado para mejorar la administración de dos tipos de agentes anticancerígenos: el medicamento de quimioterapia común doxorrubicina y el medicamento dirigido T-DM1, que combina el medicamento basado en anticuerpos HER2 trastuzumabHerceptin con DM1 citotóxico. El enfoque no solo mejoró la administración de ambos medicamentos a través de las paredes de los vasos sanguíneos, con una mejora aún mayor para la molécula de doxorrubicina más pequeña, sino que también mejoró la distribución de ambos medicamentos dentro del tejido tumoral. Por primera vez, elLos experimentos del equipo de MGH mostraron que el ultrasonido enfocado mejoró la permeabilidad de las células endoteliales que recubren los vasos sanguíneos del tumor, lo que llevó a esas células a tomar doxorrubicina.
"La evidencia del aumento del transporte transmembrana celular y la absorción de doxorrubicina por ultrasonido focalizado era en gran parte desconocida hasta ahora", dice el coautor principal Vasileios Askoxylakis, MD, PhD, de los Laboratorios Steele en MGH. "Y mientras que el ultrasonido focalizado con microburbujas tambiénaumentó la penetración del conjugado anticuerpo-fármaco T-DM1 en los tumores, esa mejora disminuyó cinco días después de la administración del fármaco, lo que respalda la hipótesis de que la acumulación de T-DM1 es el resultado del aumento transitorio de la permeabilidad de los vasos sanguíneos tumorales ".
Las imágenes de alta resolución permitieron a los investigadores demostrar un aumento del flujo del líquido intersticial entre las células dentro de un tumor después de la aplicación de ultrasonido y revelar su papel en la mejora de la administración de fármacos. El modelo matemático permitió a los investigadores cuantificar los cambios inducidos por ultrasonido focalizadoen los tejidos y las propiedades de transporte celular y para identificar las condiciones óptimas para la entrega mejorada de medicamentos. Estos resultados podrían proporcionar un marco para el desarrollo de nuevas estrategias y el diseño de ensayos clínicos que combinen terapias prometedoras con ultrasonido focalizado.
"Al explicar y subrayar el potencial de combinar el ultrasonido focalizado con diferentes fármacos para el tratamiento de las metástasis cerebrales, nuestros hallazgos proporcionan principios científicos importantes para el uso clínico óptimo de la tecnología", dice el autor principal Rakesh Jain, PhD, director delSteele Labs for Tumor Biology y el Profesor Cook de Radiación Oncológica en la Facultad de Medicina de Harvard. "En particular, pueden permitir la identificación de protocolos de administración específicos para una mejor absorción de fármacos, como la infusión lenta en lugar de la administración en bolo, y respaldan la hipótesis de queel enfoque debe probarse individualmente para diferentes medicamentos. Al sentar las bases para un diseño más racional y una comprensión más profunda del tratamiento basado en ultrasonido enfocado, nuestro trabajo podría ayudar a mejorar el tratamiento de cualquier tumor cerebral, primario o metastásico, y también podríarevolucionar los enfoques para la inmunoterapia de los tumores al mejorar el suministro localizado de células inmunes que matan los tumores ".
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Materiales proporcionado por Hospital General de Massachusetts . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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