En los últimos años, CRISPR-Cas9 se ha movido más allá del banco de laboratorio y se ha convertido en el zeitgeist público. Esta herramienta de edición de genes CRISPR-Cas9 es prometedora para corregir defectos dentro de las células individuales y potencialmente curar o prevenir muchas enfermedades humanas. PeroEl sistema Cas9 altera el ADN, no el ARN, y algunos expertos creen que poder modificar el ARN en última instancia puede ser igual de útil.
Ahora los científicos del Instituto Salk están informando por primera vez la estructura molecular detallada de CRISPR-Cas13d, una enzima prometedora para la tecnología emergente de edición de ARN. Pudieron visualizar la enzima gracias a la microscopía crioelectrónica cryo-EM, una tecnología de vanguardia que permite a los investigadores capturar la estructura de moléculas complejas con detalles sin precedentes. Los hallazgos se informaron el 20 de septiembre de 2018 en la revista Celda .
"Este documento proporciona un modelo molecular para la ingeniería genética dirigida al ARN", dice el profesor asistente de Salk, Dmitry Lyumkis, biólogo estructural y uno de los autores correspondientes del estudio. "Se suma a la variedad de herramientas que se necesitan para realizareste tipo de investigación biomédica crucial "
Derivado de genes encontrados originalmente en bacterias, CRISPR ha sido descrito como "tijera molecular" o "programa de procesamiento de texto para células vivas". Intercambia un segmento de código genético con otro. En el sistema CRISPR-Cas9, Cas9 esla enzima que corta el ADN. Tener herramientas de edición para el ARN, sin embargo, permitiría a los científicos modificar la actividad de un gen sin hacer un cambio permanente y potencialmente peligroso en el gen mismo.
"El ADN es constante, pero lo que siempre está cambiando son los mensajes de ARN que se copian del ADN", dice Silvana Konermann, investigadora asociada de Salk Research, investigadora del Instituto Médico Howard Hughes Hanna Gray y una de las primeras autoras del estudio ".modular esos mensajes controlando directamente el ARN tiene implicaciones importantes para influir en el destino de una célula ".
A principios de este año, Konermann y el compañero de Helmsley-Salk, Patrick Hsu, publicaron otro artículo en Celda descubriendo la familia de enzimas llamada CRISPR-Cas13d e informando que este sistema CRISPR alternativo fue eficaz para reconocer y cortar el ARN. El equipo también mostró que esta herramienta podría usarse para corregir un desequilibrio de proteínas que causa enfermedades en las células de una persona con demencia.
El nuevo estudio, una colaboración entre los laboratorios Lyumkis y Hsu, se basó en el descubrimiento de la familia Cas13d y proporciona los detalles moleculares que explican cómo funciona.
"En nuestro artículo anterior, descubrimos una nueva familia CRISPR que puede usarse para diseñar ARN directamente dentro de las células humanas", dice Hsu, quien es el otro autor correspondiente del nuevo trabajo. "Ahora que hemos podidoPara visualizar la estructura de Cas13d, podemos ver con más detalle cómo la enzima es guiada hacia el ARN y cómo es capaz de cortar el ARN. Estas ideas nos permiten mejorar el sistema y hacer que el proceso sea más efectivo, allanando el caminopara nuevas estrategias para tratar enfermedades basadas en ARN "
El equipo usó cryo-EM para revelar nuevos detalles en Cas13d al congelar la enzima en diferentes estados dinámicos, permitiendo a los investigadores decodificar una variedad de actividades en lugar de solo ver una actividad en un solo punto en el tiempo.
"Esto nos permitió ver cómo Cas13d guía, une y ataca el ARN", dice Cheng Zhang, investigador asociado en el laboratorio de Lyumkis y el otro primer autor del artículo. "Esperamos que este nuevo conocimiento ayude a expandir el poder deherramientas de edición genética "
Los otros autores del artículo fueron Nicholas J. Brideau y Peter Lotfy de Salk; Xuebing Wu del Whitehead Institute for Biomedical Research; y Scott J. Novick, Timothy Strutzenberg y Patrick R. Griffin del The Scripps Research Institute.
Este trabajo fue apoyado por una beca del Instituto Médico Howard Hughes Hannah H. Gray; una beca de la Fundación Helen Hay Whitney; las becas de los Institutos Nacionales de Salud NIH-NCI CCSG P30 014195, DP5 OD021369, DP5 OD021396 y U54GM103368; y Helmsley Charitable Trust;.
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Materiales proporcionado por Instituto Salk . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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