La enfermedad aterosclerótica, el endurecimiento y estrechamiento lento y silencioso de las arterias, es la principal causa de mortalidad en todo el mundo. Es responsable de más de 15 millones de muertes cada año, incluidas unas 610,000 personas en los Estados Unidos.
En la edición actual de la Actas de la Academia Nacional de Ciencias , un equipo de médicos, genetistas y biólogos describe un factor genético previamente desconocido que puede aumentar o reducir el riesgo de enfermedad arterial coronaria o accidente cerebrovascular isquémico.
Los investigadores encontraron que una secuencia común de ADN no codificante, conocida como rs17114036 y ubicada en el cromosoma 1p32.2, ayuda a regular la expresión génica en las células que recubren la superficie interior de los vasos sanguíneos, el endotelio vascular.
Esta secuencia de ADN contiene un solo polimorfismo de nucleótidos SNP. Estos son comunes. Hay, en promedio, un SNP por cada 300 nucleótidos diseminados por el ADN de una persona. Los SNP tienden a residir entre genes. La mayoría no tiene ningún efecto conocido,pero algunos juegan un papel distinto. El equipo de investigación descubrió que rs17114036 juega un papel importante en la función endotelial y es relevante para la incidencia de enfermedades humanas.
"Este polimorfismo en particular es una capa de control regulatorio previamente no apreciada", dijo Yun Fang, PhD, profesor asistente de medicina en la Universidad de Chicago y autor principal del estudio.
El endotelio ayuda a suavizar y acelerar el flujo de sangre a través de complejas intersecciones vasculares, lugares donde ramas o bifurcaciones interrumpen el flujo de una arteria a dos vasos más pequeños. Cuando el flujo es suave y en una dirección, el endotelio está inactivo.el flujo se ve alterado, provoca inflamación local crónica y formación de lesiones ateroscleróticas que subyacen a los ataques cardíacos y accidentes cerebrovasculares. Este estudio muestra que un fragmento de ADN regulador regula la expresión génica y puede reducir el riesgo de enfermedad.
Los investigadores, utilizando células endoteliales aórticas humanas, descubrieron que su SNP, rs17114036, se encuentra en un potenciador presente de manera única dentro de esas células. En esa ubicación, atrae un factor de transcripción KLF2, que aumenta la actividad del potenciador para promover la expresión deuna proteína, fosfolípido fosfatasa 3 PLPP3, que es favorable para la función endotelial y la salud.
Rs17114036 se ha demostrado previamente que está asociado en humanos con enfermedad de la arteria coronaria, pero solo alrededor del 5 por ciento de la población tiene el alelo protector. Al aumentar los esfuerzos del endotelio para reducir la alteración del flujo sanguíneo a través de una arteria, disminuye su riesgo deenfermedad cardiovascular.
Estas personas "han ganado la lotería genética", dijo Fang. Llevan un SNP asociado con un menor riesgo de futuros eventos cardiovasculares. "Si usted ganó la lotería, tiene un alelo protector sentado en su potenciador específico, lo que aumenta la expresiónde PLPP3, lo que significa mucha menos inflamación vascular ", agregó.
Sin embargo, para el otro 95 por ciento, empeora un poco las cosas. Como 19 de cada 20 personas, "llevo el alelo de riesgo", dijo Fang. "Aumenta la respuesta endotelial a la alteración del flujo sanguíneo, aumentando el riesgo de enfermedad cardiovascularo accidente cerebrovascular "
"Nuestros resultados indican que la predisposición genética y el flujo sanguíneo alterado convergen para inhibir el PLPP3 endotelial en regiones susceptibles a los ateroides", concluyen los autores. "Esto puede proporcionar un enfoque atractivo para la futura terapia de aterosclerosis basada en la pared arterial complementaria a los tratamientos farmacológicos actuales dirigidosfactores de riesgo del sistema "
"Nuestros datos", agregaron, proporcionan una nueva línea de evidencia que respalda la regulación genética de enfermedades humanas complejas y sugieren "un papel subestimado de la predisposición genética en los procesos de mecanosensibilidad celular".
Este estudio demuestra que una variante genética puede influir en la función endotelial importante a través de una región potenciadora no codificante. Estas variantes genéticas contribuyen a la variación interindividual en las concentraciones de lípidos plasmáticos, así como a la respuesta endotelial al flujo sanguíneo. Variantes como rs17114036 están asociadas con CADsusceptibilidad "independiente de los factores de riesgo sistémicos tradicionales como el colesterol y la diabetes mellitus y puede proporcionar un enfoque atractivo para la futura aterosclerosis basada en la pared arterial".
Sin embargo, agregan, "Todavía no podemos reemplazar este SNP humano en rs17114036 en el endotelio aórtico adulto, aunque lo hemos intentado".
El siguiente paso para los autores puede ser el desarrollo de nanopartículas que puedan unirse preferentemente a las células bajo estrés y administrar terapias para aumentar el PLPP3 en estas células. "La aterosclerosis ocurre donde hay un flujo alterado", explicó Fang. "Si podemoshacer que las células endoteliales se sientan expuestas al flujo unidireccional, debería haber menos aterosclerosis ".
Este estudio fue financiado por los Institutos Nacionales de Salud y la Asociación Americana del Corazón. Otros autores fueron Matthew Krause, Ru-Ting Huang, David Wu, Tzu-Pin Shentu, Devin Harrison, Anna Di Rienzo e Ivan Moskowitz de la Universidad deChicago; Casey Romanoski, Michael Whalen y Lindsey Stolze de la Universidad de Arizona; y Mete Civelek de la Universidad de Virginia.
Fuente de la historia :
Materiales proporcionado por Centro médico de la Universidad de Chicago . Original escrito por John Easton. Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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