Los experimentos preclínicos realizados por investigadores de la Universidad de Alabama en Birmingham sugieren que los medicamentos contra el cáncer vorinostat, belinostat y panobinostat podrían reutilizarse para tratar infecciones causadas por virus del papiloma humano o VPH.
según la Organización Mundial de la Salud, las infecciones por VPH causaron un estimado de 266,000 muertes por cáncer de cuello uterino en todo el mundo en 2012. La detección sistemática mediante pruebas de Papanicolaou o pruebas de ADN del VPH ha reducido las tasas de mortalidad en los países desarrollados en comparación con las regiones menos desarrolladas del mundo. Aún así,se estima que 12.200 mujeres de los Estados Unidos son diagnosticadas con cáncer de cuello uterino cada año.
Existen vacunas altamente eficaces contra la infección por VPH, incluido el recientemente aprobado Gardasil 9, que inmuniza contra nueve genotipos de VPH que se sabe que causan cánceres cervicales, vulvares, vaginales y anales, y verrugas genitales. Pero la vacuna debe administrarse antes de unla persona se vuelve sexualmente activa, ya que no tiene eficacia terapéutica contra las infecciones por VPH existentes.
"Se necesitan urgentemente agentes terapéuticos seguros, efectivos y económicos", dijo N. Sanjib Banerjee, Ph.D., profesor asistente de Bioquímica y Genética Molecular en la UAB y autor principal del estudio de vorinostat.
El epitelio de los sitios anogenitales - el cuello uterino, el pene y el ano - o el epitelio de la boca y la garganta son sitios de infección por VPH. Pero los VPH no pueden propagarse en el cultivo celular convencional, lo que dificulta la investigación de sus efectos patogénicos. El laboratorio deLouise Chow, Ph.D., y Thomas Broker, Ph.D., en el Departamento de Bioquímica y Genética Molecular de la UAB, han investigado las interacciones entre el VPH y el huésped durante décadas. Descubrieron que el programa productivo del VPH depende de la diferenciación del epitelio en unepitelio escamoso de espesor completo. Además, el VPH reactiva la replicación del ADN del huésped en estas células diferenciadas, de modo que las proteínas y sustratos de replicación están disponibles para soportar la amplificación del ADN viral.
El laboratorio Chow and Broker reprodujo un epitelio escamoso humano completamente diferenciado mediante el cultivo de queratinocitos humanos primarios en una interfase de medios aéreos durante dos o tres semanas, un crecimiento que llaman cultivo en balsa. En 2009, su laboratorio desarrolló un modelo innovador paraun cultivo en balsa de queratinocitos humanos primarios infectados con VPH-18, que permite una amplificación robusta del ADN del VPH-18 y la producción de progenie viral infecciosa. Este cultivo en balsa productivo es un modelo ideal para la investigación preclínica de posibles agentes anti-VPH.
Banerjee y sus colegas plantearon la hipótesis de que los inhibidores de las desacetilasas de histonas, o HDAC, inhibirían la amplificación del ADN del VPH debido a su mecanismo conocido de alteración de la replicación del ADN cromosómico. La replicación cromosómica requiere alteraciones del HDAC de las proteínas histonas, las proteínas que actúan como carretes que enrollan el ADN paraayuda a empaquetar y condensar los cromosomas y el genoma viral. El vorinostat inhibe muchos HDAC, por lo que podría interrumpir no solo la replicación cromosómica sino también la replicación del ADN viral.
Utilizando los cultivos en balsa modelo HPV-18, los investigadores descubrieron que el vorinostat inhibía efectivamente la amplificación del ADN del VPH-18 y la producción de virus. Es importante destacar que el vorinostat también indujo la muerte celular programada llamada apoptosis en una fracción de las células diferenciadas. La muerte celular podría seratribuible a la ruptura del ADN cuando se interrumpió la replicación del ADN cromosómico. Se obtuvieron resultados similares con dos inhibidores de HDAC adicionales, belinostat y panobinostat. Por el contrario, las células diferenciadas de cultivos de balsa no infectados, que no replican su ADN, se salvaron en gran medida en presenciade los inhibidores
El equipo de la UAB también examinó cómo el vorinostat afectó los niveles y las funciones de las oncoproteínas virales, y describió los mecanismos que condujeron a la muerte celular programada en cultivos infectados por HPV-18. "Sobre la base de estos estudios detallados", dijo Banerjee, "sugerimos que los inhibidores de HDAC son compuestos prometedores para tratar infecciones benignas por VPH, anulando la producción de progenie y, por lo tanto, interrumpiendo la transmisión infecciosa ".
El equipo de la UAB también informó que el vorinostat causó la muerte celular extensa en cultivos en balsa de líneas celulares displásicas y cancerosas que albergan el VPH-16. El VPH-16 y el VPH-18 son los VPH de mayor riesgo y más frecuentes responsables de causar cánceres anogenitales y orofaríngeos"Pero se requeriría más investigación para verificar que estos agentes también podrían ser útiles en el tratamiento de displasias y cánceres asociados con el VPH", dijo Banerjee.
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Materiales proporcionado por Universidad de Alabama en Birmingham . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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