Actualmente no hay medicamentos disponibles para tratar los virus Ébola, Dengue o Zika, que infectan a millones de personas cada año y provocan enfermedades graves, defectos de nacimiento e incluso la muerte. Una nueva investigación de los Institutos Gladstone y UC San Francisco finalmente puede cambiarLos científicos identificaron formas clave en que los tres virus secuestran las células del cuerpo, y encontraron al menos un medicamento potencial que puede interrumpir este proceso en las células humanas. Además, descubrieron cómo el virus Zika podría causar microcefalia en bebés, el primer paso endesarrollando una forma de detener la enfermedad.
Publicado en artículos consecutivos en la edición del 13 de diciembre de 2018 de la revista científica Celda , los investigadores emplearon una técnica llamada mapeo de interacción proteína-proteína para sondear los tres virus. El método utiliza células humanas en platos de laboratorio para crear un mapa de cada punto de contacto entre proteínas virales y humanas.
Los científicos, cuyo trabajo se llevó a cabo bajo el paraguas de la Iniciativa de Mapeo de Patógenos Anfitriones lanzada por el Instituto de Biociencias Cuantitativas QBI en UCSF, están utilizando estos mapas completos para identificar las interacciones y tratar de matar la infección.
"Hemos empleado nuestra estrategia sistemática de interacción proteína-proteína en el ébola, el dengue y el zika para tener una mejor idea de cómo estos tres virus muy problemáticos secuestran, reconectan e infectan células humanas", dijo el líder de los dos estudiosNevan Krogan, PhD, investigador principal en los Institutos Gladstone, director de QBI en UCSF y profesor de farmacología celular y molecular en UCSF. "Para mí, lo más interesante es cuando vemos la misma maquinaria humana secuestrada aparentemente".virus muy diferentes y proteínas patógenas diferentes ".
Al comparar el mapa de un virus con otro, los investigadores pueden encontrar proteínas humanas a las que se dirigen habitualmente varios virus diferentes, y que también podrían estar involucrados en otros tipos de enfermedades humanas.
Esto significa que apuntar a esas proteínas humanas, que podrían considerarse los puntos débiles de la biología humana, puede ser eficaz en el tratamiento de muchas enfermedades diferentes. Por ejemplo, Krogan y su equipo descubrieron que un candidato a fármaco inicialmente explorado para el tratamiento del cáncer puede tener éxitoeliminar la infección causada por el dengue y el zika en las células humanas.
Aumentando las defensas del cuerpo contra el ébola
El primer estudio del grupo, realizado en colaboración con Christopher Basler, PhD, en la Universidad Estatal de Georgia, identificó 194 interacciones virus-humanos que involucran seis proteínas de Ébola. Los científicos redujeron su enfoque a un punto específico de contacto entre una proteína de Ébola llamada VP30 yuna proteína humana llamada RBBP6.
La interacción primero llamó su atención porque era muy fuerte, pero RBBP6 terminó siendo una proteína particularmente intrigante porque ha surgido en otros mapas de interacción virus-proteína, lo que lleva a Krogan a creer que juega un papel importante en el sistema inmunológico.
Resulta que RBBP6 imita otra proteína Ebola llamada NP. VP30 y NP necesitan unirse entre sí para que el virus Ébola se replique. Sin embargo, la proteína humana RBBP6 interrumpe este proceso al unirse a VP30.Al bloquear la conexión entre las dos proteínas del Ébola, RBBP6 detiene efectivamente la replicación del virus.
Para su sorpresa, los investigadores no descubrieron la forma en que el virus ataca al huésped en este caso, las células humanas. Más bien, encontraron una forma para que el huésped rechace el virus.
"A menudo encontramos proteínas virales que han evolucionado para imitar las proteínas humanas, pero aquí es todo lo contrario", dijo Jyoti Batra, PhD, uno de los primeros autores del artículo y un investigador postdoctoral en Gladstone que anteriormente estaba en el laboratorio de Basler enGeorgia State University. "Parece que nuestro cuerpo tiene una forma natural de combatir la infección por Ébola, y el virus no se ha solucionado. Tenga en cuenta que todavía no tenemos grandes mecanismos para combatir el Ébola, pero sin esta protecciónel virus sería aún más mortal "
Para probar esta teoría, Batra trabajó con el otro primer autor del estudio, Judd Hultquist, PhD, quien realizó la investigación como investigador postdoctoral en el laboratorio de Krogan en Gladstone y UCSF y ahora es profesor asistente en la Facultad de Medicina Feinberg de la Universidad Northwestern., diseñaron células humanas para que no tuvieran ninguno de la proteína RBBP6 o niveles mucho más altos de lo normal. Luego, infectaron las células con el virus del Ébola. En las células sin proteína protectora, las tasas de infección aumentaron cinco veces. Pero las células con proteína adicionalPreviene fuertemente la infección por el virus.
El equipo de Krogan ahora está trabajando para identificar medicamentos que puedan imitar los efectos de RBBP6 para combatir la infección por Ébola. "Esta es una interacción clave", dijo Krogan. "La pregunta es si podemos manipularlo de una manera farmacológica eficaz para ello".tener valor terapéutico "
Derrotando Dengue y Zika
En el segundo artículo, el laboratorio de Krogan trabajó con investigadores de la Escuela de Medicina Icahn en Mount Sinai y Baylor College of Medicine. Exploraron los virus Dengue y Zika relacionados, que se transmiten por mosquitos y causan síntomas clínicos similares.
Los científicos plantearon la hipótesis de que si los dos virus interactúan con proteínas humanas de manera similar, atacar esas interacciones de proteínas podría ser la mejor manera de combatir las infecciones. También mapearon las interacciones entre el virus del dengue y las proteínas de mosquito para compararlo con el humano-Mapas de proteínas de virus.
"Hay algo realmente fascinante sobre un virus que puede hacer lo mismo en dos organismos, el humano y el mosquito, que han divergido durante cientos de millones de años de evolución", dijo Priya Shah, PhD, profesora asistente deingeniería química y microbiología y genética molecular en UC Davis, quien realizó la investigación mientras era investigadora postdoctoral en UCSF. "El virus se replica esencialmente de la misma manera en las células humanas y de mosquito. Entonces, si podemos concentrarnos en las partes compartidasde estas células que son explotadas por el virus, podríamos identificar un objetivo terapéutico potencialmente poderoso "
Al comparar los tres mapas, los científicos identificaron una interacción que ocurrió en ambos virus y en ambas especies hospedadoras: la proteína viral NS4A y la proteína hospedadora SEC61. Se sabe que SEC61 desempeña un papel crítico en algunas formas de cáncer, y el colega de Krogan enUCSF, Jack Taunton, PhD, había desarrollado previamente compuestos dirigidos a estas proteínas como posibles fármacos contra el cáncer. Cuando los compuestos se agregaron a las células humanas y de mosquitos, eliminaron efectivamente las infecciones por dengue y zika.
"Hemos desarrollado un compuesto en etapa temprana que tiene una actividad antiviral muy potente contra el zika y el dengue en células humanas y de mosquitos", dijo Taunton, profesor del Departamento de Farmacología Celular y Molecular de la UCSF. "Ahora necesitamosajustar la molécula para optimizar su seguridad y eficacia antes de que pueda ser probada en pacientes "
"Aquí hay un gran ejemplo de reutilizar un compuesto desarrollado originalmente para una enfermedad y usarlo para tener un efecto en otra enfermedad", dijo Krogan. "Se trata de una imagen más amplia: al examinar estos conjuntos de datos y enfermedades,puede encontrar nuevas conexiones y soluciones innovadoras "
Comprender cómo el zika causa microcefalia
Aunque el dengue y el zika son muy similares, solo el zika causa la microcefalia con defectos congénitos devastadores. Por lo tanto, en el conjunto final de experimentos, el equipo de Krogan buscó ejemplos en los que las proteínas del zika interactuaban con proteínas humanas, mientras que las proteínas del dengue no.
Una interacción que destacó especialmente fue entre la proteína Zika NS4A y la proteína humana ANKLE2, que es importante para el desarrollo del cerebro. Las mutaciones en ANKLE2 se han relacionado previamente con la microcefalia hereditaria.
Los científicos descubrieron que la proteína del Zika parece inhibir la función de ANKLE2, lo que en última instancia perjudica el desarrollo del cerebro y conduce a la microcefalia. Los investigadores planean usar este conocimiento para comenzar a desarrollar formas de atacar a ANKLE2 para prevenir la microcefalia relacionada con el Zika.
Buscando superposiciones
Los dos estudios han dado a los científicos promesas prometedoras para desarrollar nuevas terapias para el ébola, el dengue y el zika, o para reutilizar las existentes. Al abordar las interacciones proteicas identificadas en los dos estudios, especialmente las proteínas humanas RBBP6 y SEC61,los investigadores pudieron erradicar los tres virus de las células humanas, un comienzo crucial en el desarrollo de posibles tratamientos para las enfermedades.
La investigación continuará bajo el Programa de Investigación de Enfermedades Virales e Infecciosas BioFulcrum en Gladstone y Host Pathogen Mapping Initiative en UCSF, que recientemente fue respaldado por una subvención del centro de los Institutos Nacionales de Salud por $ 8 millones para enfocarse en tuberculosis y Staphylococcus.dos programas de investigación de amplio alcance han producido previamente mapas de interacción proteína-proteína para VIH, tuberculosis, virus de hepatitis C, herpesvirus, virus del papiloma humano y clamidia.
"Estamos empezando a ver que hay una superposición entre las proteínas secuestradas por diferentes virus", dijo Krogan. "No solo eso, sino que estas mismas proteínas a menudo están mutadas en enfermedades con raíces genéticas, como el cáncer y el autismo. Los más en común sonpuede encontrar entre enfermedades aparentemente no relacionadas, mejor podemos identificar terapias para tratar estas condiciones devastadoras ".
Fuente de la historia :
Materiales proporcionado por Institutos Gladstone . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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