La miocardiopatía hipertrófica MCH es la enfermedad genética más común del corazón y una de las principales causas de muerte súbita cardíaca en jóvenes y atletas.
Los científicos saben desde hace mucho tiempo que la característica cardinal de la afección, un músculo cardíaco inusualmente grueso que se contrae y relaja de manera anormal, se ve impulsada por una falla en la maquinaria molecular del corazón. Sin embargo, la bujía que enciende ese movimiento muscular desordenado ha permanecido hasta ahoradesconocido.
Ahora, un nuevo estudio dirigido por investigadores de la Escuela de Medicina de Harvard y el Hospital Brigham and Women's ha identificado un freno molecular defectuoso presente en la forma más común de la enfermedad y ha identificado un compuesto candidato que restaura la función del músculo cardíaco en las células humanas y de ratón.
Los resultados del trabajo se informan el 23 de enero Medicina traslacional de la ciencia .
Si se replica en estudios posteriores, los hallazgos del equipo pueden conducir al desarrollo de terapias específicas de precisión muy necesarias que corrigen la disfunción subyacente de las proteínas musculares en la MCH: una gran mejora con respecto a los tratamientos actuales que abordan la enfermedad sintomáticamente pero no logranabordar su causa raíz. Tales enfoques incluyen medicamentos para aliviar los síntomas, cirugía para afeitar el músculo cardíaco agrandado o implantar pequeños desfibriladores cardioverters que vuelven el ritmo cardíaco si su actividad eléctrica cesa o se vuelve loca.
"Nuestros resultados revelan la presencia de un mecanismo molecular unificador: la presencia de un motor hiperactivo que impulsa la disfunción del músculo cardíaco en la MCH", dijo el primer autor del estudio Christopher Toepfer, investigador postdoctoral en genética en el Instituto Blavatnik de la Facultad de Medicina de Harvard..
"Además, nuestros hallazgos ofrecen una vía tentadora hacia un tratamiento farmacológico que puede corregir el defecto y normalizar la función del músculo cardíaco", dijo Toepfer.
Travesura en el motor
En el presente estudio, los investigadores identificaron una aberración en la maquinaria de frenos de los motores que impulsan el movimiento del músculo cardíaco. La falla surge de una mutación en un gen que produce una proteína llamada proteína de unión a miosina C3 MyBPC3, el estudiomostró.
Las células que portan el gen mutado tienen muy poco de este freno molecular. La deficiencia de proteínas es la mutación genética más común en HCM y es particularmente prevalente en personas de ascendencia del sur de Asia, que se encuentra en aproximadamente el 4 por ciento de este grupo.
Normalmente, MyBP-C actúa como un grillete en otra proteína llamada miosina, el motor que impulsa a las células del músculo cardíaco a contraerse y relajarse, latido tras latido. Pero una serie de experimentos en células cardíacas humanas y de ratón revelaron queel gen mutado carece de este freno molecular. Su ausencia, según el trabajo, puso a las células del músculo cardíaco a toda marcha, haciendo que se contraigan demasiado y se relajen mal.
Para medir el efecto de esta anormalidad, los científicos se centraron en un componente muscular conocido como sarcómero, la unidad contráctil básica de las células musculares que regula la contracción y relajación muscular. Cuando los científicos compararon los sarcómeros en las células cardíacas de ratones con y sinAl notar el freno molecular que faltaba, notaron drásticamente más cortos, y por lo tanto se contrajeron de manera más potente y se relajaron poco, los sarcómeros en las células portadoras de la mutación genética observada en la MCH. De hecho, estos sarcómeros mostraron un aumento del 100% en la contracción en comparación con las células normales
Para determinar cómo la ausencia del freno molecular afecta la capacidad de las células cardíacas para relajarse, los investigadores compararon la duración de la relajación entre latidos cardíacos en ratones con y sin la mutación. Las células de ratón que carecían del freno molecular tenían una relajación anormalmente prolongada entrelatidos, un signo de relajación muscular desordenada, una característica presente en personas con la enfermedad.
"Lo que vimos en nuestros experimentos reflejó las características de la enfermedad: una mayor contractilidad del corazón y una relajación deficiente", dijo Toepfer.
Las células musculares tienen una flota de motores moleculares, proteínas de miosina, que impulsan el movimiento del músculo cardíaco. Para iniciar la contracción, las cabezas de estos motores de miosina se adhieren a otra proteína llamada actina y la tiran, luego la liberan.esencia de la contracción que alimenta los movimientos de bombeo de sangre y de mantenimiento de la vida del músculo cardíaco. Este ciclo de acoplamiento y desprendimiento se repite una y otra vez, latido tras latido.
En condiciones normales, un subconjunto de estos cabezales motores debería permanecer inactivo, pero los experimentos del equipo revelaron que la ausencia del mecanismo de frenado normal puso en movimiento el grupo inactivo, haciendo que engullen el exceso de energía celular y el exceso de contracciones musculares -- La hipercontractilidad observada en la enfermedad.
Morir de hambre al motor
Los investigadores se preguntaron cómo podrían detenerse estos motores moleculares cebados. Para lograrlo, recurrieron al ATP, el combustible universal que impulsa todas las actividades celulares, incluido el movimiento de miosina y la contracción muscular.
El equipo utilizó un químico conocido por bloquear la acción de la miosina ATPasa, la enzima que libera combustible celular y propulsa el movimiento motor. El uso del compuesto, actualmente probado en ensayos en humanos, restableció con éxito la contractilidad normal de las células cardíacas.El compuesto está siendo desarrollado por una empresa de biotecnología, dos de cuyos cofundadores son autores del estudio.
Cuando se aplica a células cardíacas humanas y de ratón, el compuesto bloqueador de ATPasa desaceleró el consumo de combustible de los motores apagándolos. Las células de ratón tratadas que portaban la mutación mostraron una reducción dramática en las cabezas de miosina hiperactivas en comparación con las células no tratadas. El tratamiento normalizó la función de miosinay la hipercontractilidad muscular reducida en esas células.
El hallazgo prepara el escenario para una terapia farmacológica que puede corregir el defecto proteico subyacente y restaurar la contractilidad del músculo cardíaco con la esperanza de evitar complicaciones comunes y graves de la enfermedad, incluido el peligroso trastorno del ritmo cardíaco, fibrilación auricular e insuficiencia cardíaca.
"Hoy, nuestro repertorio de tratamiento para HCM sigue limitado al alivio de los síntomas", dijo la autora principal del estudio, Christine Seidman, genetista cardiovascular en el Departamento de Genética del HMS y en la División Cardiovascular del Hospital Brigham and Women's ". Esperamos que nuestros hallazgospuede traducirse en medicamentos que tratan directamente el mal funcionamiento fundamental en HCM ".
Fuente de la historia :
Materiales proporcionado por Escuela de Medicina de Harvard . Original escrito por Ekaterina Pesheva. Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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