Cuando las células cancerosas metastásicas necesitan evitar una amenaza, simplemente se reprograman a sí mismas. Los científicos de la Universidad de Rice están empezando a comprender cómo sobreviven en entornos hostiles.
Los miembros del Centro de Rice de Física Biológica Teórica CTBP y los investigadores del metabolismo del cáncer de la Facultad de Medicina de Baylor han creado un marco básico de cómo las células cancerosas, ya sea en tumores o como células individuales, se adaptan cuando se bloquean sus intentos de metástasispor medicamentos o por el sistema inmunológico del cuerpo. Entender las estrategias de las células podría algún día ayudar a los científicos a diseñar terapias que las mantengan bajo control.
Su modelo muestra una conexión directa entre la regulación genética y las vías metabólicas y cómo las células cancerosas la aprovechan para adaptarse a ambientes hostiles, un proceso conocido como plasticidad metabólica.
En particular, el equipo dirigido por los físicos Herbert Levine y José Onuchic y el becario postdoctoral Dongya Jia analizaron la fosforilación oxidativa OXPHOS y la glucólisis, procesos metabólicos que proporcionan a las células la energía y los componentes químicos que necesitan para proliferar.
A partir de su modelo, detallaron por primera vez una asociación directa entre las actividades de dos jugadores proteicos, la proteína quinasa activada por AMP AMPK y el factor 1 inducible por hipoxia HIF-1, los reguladores maestros de OXPHOS yglucólisis, respectivamente, con las actividades de tres vías metabólicas principales: oxidación de glucosa, glucólisis y oxidación de ácidos grasos.
Su modelo teórico fue respaldado experimentalmente por investigadores del metabolismo mitocondrial del cáncer de Baylor dirigidos por el Dr. Benny Abraham Kaipparettu.
El nuevo estudio aparece en Actas de la Academia Nacional de Ciencias .
"Muchos artículos sobre el cáncer tempranos se centran en el efecto Warburg, cuando las células cancerosas utilizan principalmente la glucólisis incluso en presencia de oxígeno", dijo Onuchic. Esto es cierto, pero no es como si las células cancerosas renunciaran a otros mecanismos.más agresivos se vuelven, más capaces son de utilizar cualquier opción disponible para adquirir energía. Nuestro modelo muestra cómo eso es posible ".
"Sólo recientemente la gente ha prestado atención a OXPHOS", agregó Jia. "Pero realmente no comprenden cómo las células cancerosas regulan estos dos fenotipos metabólicos. Queremos saber cómo las células cancerosas los orquestan. Dado que existe una ampliaHablando entre la regulación genética y las vías metabólicas, creemos que es necesario mirar simultáneamente estos dos aspectos diferentes del metabolismo del cáncer ".
Los investigadores dijeron que su modelo ayudó al equipo a concentrarse en los procesos críticos que los modelos metabólicos tradicionales a escala del genoma podrían pasar por alto. "Comenzamos con modelos simples en los que podemos averiguar completamente lo que está sucediendo, y luego agregamos detalles a ese andamio sinperdiendo la comprensión básica de cómo funciona el sistema ", dijo Levine.
El modelo matemático de Jia detalla las conexiones que permiten que las células cancerosas adopten tres estados metabólicos estables. Uno es un estado glucolítico, caracterizado por una alta actividad de HIF-1 y una alta actividad de la vía glucolítica. El segundo es un estado OXPHOS, caracterizado por una altaactividad de AMPK y alta actividad de vías de OXPHOS como oxidación de glucosa y oxidación de ácidos grasos.
El tercero es un estado metabólico híbrido caracterizado por una alta actividad de AMPK y HIF-1 y de las vías de glucólisis y OXPHOS. El modelo de Rice reveló que la presencia de HIF-1 y AMPK puede conducir al estado híbrido que es difícil paraterapias contra el cáncer actuales para abordar.
Los investigadores también encontraron que el estado metabólico híbrido puede ser promovido por la estabilización de HIF-1 y la tasa elevada de producción de especies de oxígeno reactivas mitocondriales ROS en las células cancerosas en relación con las células normales. Las ROS son moléculas químicamente activas que son importantes paraseñalización, pero en niveles altos puede dañar las células.
El equipo de Baylor de Kaipparettu respaldó la teoría utilizando datos de expresión génica de pacientes con cáncer de mama y modelos experimentales de cáncer de mama triple negativo metastásico. La evidencia experimental mostró que la represión de la actividad glucolítica en las células activaba AMPK y mejoraba el OXPHOS. Lo contrario también era cierto. Pero unaLa combinación de inhibidores que atacaron tanto a la glucólisis como a OXPHOS eliminó con éxito la plasticidad metabólica de las células.
"Estamos tratando de impulsar el campo del modelado metabólico hacia una mayor flexibilidad, permitiendo los procesos de toma de decisiones que vemos en las células", dijo Levine. "Y aquí estamos acoplando genes al metabolismo de una manera bastante novedosa.
"Todavía es una visión limitada de todas las vías metabólicas", dijo. "Hay otras posibilidades que no están incluidas en nuestro modelo. Finalmente, necesitamos contar una historia más completa para saber realmente qué está sucediendo".
Fuente de la historia :
Materiales proporcionado por Universidad de Rice . Original escrito por Mike Williams. Nota: el contenido se puede editar por estilo y longitud.
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