El descubrimiento de la insulina en la década de 1920 marcó el avance en el misterio de la diabetes de casi 3.500 años, una enfermedad descrita por primera vez en los antiguos papiros egipcios. Hasta su descubrimiento, los médicos lucharon por explicar cómo los síntomas como la orina azucarada, la sed constantey orinar con frecuencia podría conducir a dolencias que van desde ceguera y daño a los nervios hasta el coma y la muerte.
Durante el siglo pasado, los científicos han detallado el papel central de la hormona como regulador del azúcar en la sangre, mapearon sus vías de señalización celular y establecieron su participación en la diabetes y una asombrosa variedad de otras afecciones crónicas, incluidas la neurodegeneración, las enfermedades cardiovasculares y el cáncer.
Aún así, muchos aspectos de la señalización de insulina siguen sin estar claros, particularmente sus efectos a largo plazo en las células, y actualmente no existen curas efectivas para los cientos de millones de personas en todo el mundo que viven con diabetes.
Ahora, los investigadores de la Escuela de Medicina de Harvard han hecho nuevas ideas clave sobre el comportamiento molecular de la insulina. Reportando en línea en Celda el 4 de abril, describen un mecanismo inesperado por el cual la insulina desencadena cambios en la expresión de miles de genes en todo el genoma.
Sus análisis muestran que el receptor de insulina, un complejo de proteínas en la superficie celular, se transporta físicamente al núcleo celular después de que detecta y se une a la insulina. Una vez allí, ayuda a iniciar la expresión de genes involucrados en funciones relacionadas con la insulina yenfermedades. Este proceso se vio afectado en ratones con resistencia a la insulina.
Los resultados describen un conjunto de objetivos terapéuticos potenciales para las enfermedades relacionadas con la insulina y establecen una amplia gama de vías futuras de investigación sobre la señalización de la insulina, incluidas posibles pistas hacia los mecanismos biológicos subyacentes que diferencian la diabetes tipo 1 y tipo 2.
"Nuestros hallazgos abren la puerta a un nuevo campo de estudio sobre el receptor de insulina, un complejo de proteínas notable expresado en casi todas las células e implicado en las principales enfermedades crónicas que afectan a cientos de millones de personas", dijo el autor principal del estudio John Flanagan,profesor de biología celular en HMS.
"Comprender los mecanismos fundamentales de cómo funcionan las células puede ayudarnos a diseñar nuevos medicamentos o mejorar los existentes, y el receptor de insulina ciertamente tiene un potencial de enormes ganancias en la inversión", agregó Flanagan.
Producida por células especializadas en el páncreas, la hormona insulina sirve como la señal principal para que las células absorban la glucosa del torrente sanguíneo y comiencen la producción y el metabolismo de carbohidratos, grasas y proteínas. Este proceso es esencial para la función, crecimiento y crecimiento normal de las células.almacenamiento de nutrientes.
Las disfunciones en la señalización de insulina dan lugar a una serie de enfermedades crónicas graves. En la diabetes tipo 1, las células pancreáticas no producen suficiente insulina, y en la diabetes tipo 2, la forma mucho más común de la afección, las células se vuelven resistentes ainsulina. Sin una señalización adecuada de la insulina, la glucosa se acumula en la sangre donde daña los tejidos y los órganos. La resistencia a la insulina también se ha implicado en enfermedades neurodegenerativas como el Alzheimer y el Parkinson, y la señalización excesiva de insulina contribuye a una variedad de cánceres.
Extraños compañeros de cama
Flanagan y sus colegas estaban ampliamente interesados en estudiar cómo los receptores de la superficie celular se comunican con el interior de una célula y realizan pruebas para identificar proteínas asociadas con el receptor de insulina.
Sus experimentos sugirieron que una de las proteínas más prominentes es la ARN polimerasa, una enzima responsable de transcribir el ADN en ARN, el primer paso en la expresión génica.
Esto fue inesperado, dijo Flanagan, porque la ARN polimerasa funciona dentro del núcleo de una célula, lejos de la superficie de la célula donde se encuentra el receptor de insulina. Análisis adicionales revelaron una explicación inesperada.
El equipo descubrió que después de que el receptor de insulina se une a la insulina, se transporta físicamente desde la superficie celular al núcleo a través de un mecanismo aún no identificado. Una vez allí, se une a la ARN polimerasa en la cromatina, el complejo proteína-ADN que usan las célulaspara almacenar sus genomas.
Una búsqueda en todo el genoma reveló alrededor de 4.000 regiones genómicas donde el receptor de insulina se unió con un grado de especificidad que esencialmente hace imposible la posibilidad aleatoria. La sorprendente mayoría de estos sitios se encontraban en promotores, secuencias de ADN que inician la expresión de genes.
Una alta proporción de los genes objetivo estaban involucrados en funciones relacionadas con la insulina, particularmente la síntesis y el almacenamiento de lípidos y proteínas. Ciertos subconjuntos de genes parecían ser únicos para diferentes tipos de tejidos. Los análisis también identificaron numerosos genes relacionados con enfermedades,incluidos los relacionados con diabetes, cáncer y neurodegeneración.
paradoja lipídica
Contraintuitivamente, los investigadores encontraron que el receptor de insulina no se dirige específicamente a los genes involucrados en el metabolismo de los carbohidratos, una de las funciones principales de la señalización de la insulina.
Este fue un resultado intrigante por muchas razones, dijo Flanagan, especialmente debido a las diferencias observadas entre las dos formas principales de diabetes. Ambos tipos implican problemas con la síntesis y el almacenamiento de carbohidratos. Sin embargo, si no se tratan, los pacientes con diabetes tipo 1 pierdenpeso, mientras que la diabetes tipo 2 está asociada con la obesidad.
"El almacenamiento excesivo de lípidos visto en la diabetes tipo 2 en comparación con el tipo 1 es un poco paradójico porque la señalización de insulina interrumpida debería causar problemas con la síntesis y el almacenamiento de lípidos en cualquier condición", dijo.
"El hallazgo de que los genes aguas abajo de la vía que identificamos están involucrados en el metabolismo de los lípidos, pero no en el metabolismo de los carbohidratos, potencialmente nos da una ventana a ese efecto diferencial entre los carbohidratos y los lípidos", dijo Flanagan.más experimentos "
Nuevos caminos
Los investigadores hicieron una serie de otras ideas sobre cómo el receptor de insulina regula los genes.
Identificaron varias proteínas adicionales que desempeñan un papel en este proceso. Una de particular interés fue HCF-1 factor de la célula huésped-1, que se expresa en todas las células y participa en la regulación del ciclo y el crecimiento celular.desempeñar un papel fundamental en el reclutamiento del receptor de insulina y otras proteínas a la ubicación de un promotor para iniciar la activación génica.
El equipo también estudió los efectos de la resistencia a la insulina en esta vía. Darle glucosa a los ratones para provocar un aumento de la insulina en sangre condujo a un aumento en la unión del receptor de insulina a la cromatina. Sin embargo, los ratones con resistencia a la insulina mostraron una reducción de 30unión a receptor-cromatina, una observación que sugiere un alto grado de sensibilidad a la resistencia a la insulina.
Si bien el receptor de insulina se ha estudiado intensamente durante décadas, estos hallazgos representan una nueva vía para la función de señalización de insulina y arrojan luz sobre posibles mecanismos para los efectos a largo plazo de la insulina en el cuerpo.
Curiosamente, ya en la década de 1970, los científicos tenían pistas de que el receptor de insulina y otros miembros de la misma clase de receptores de la superficie celular, conocidos como receptores tirosina quinasas, se pueden encontrar dentro del núcleo celular. Estas observaciones seguían siendo poco conocidas,y el proceso detrás de ellos nunca se describió completamente.
La identificación de esta vía abre nuevas vías de investigación sobre el receptor de insulina y otros miembros de la misma familia de receptores, que funcionan como interruptores clave "on" u "off" para una amplia gama de procesos celulares importantes.
"Nos sorprendió encontrar evidencia tan fuerte de que todo el complejo del receptor de insulina se mueve hacia el núcleo, y al principio estábamos muy escépticos", dijo Flanagan. "Todavía no sabemos cómo sucede exactamente esto, pero hemos ancladoabajo los detalles de gran parte de este proceso en una escala de genoma completo "
"Una mejor comprensión nos ayudará a mejorar nuestro conocimiento de la biología de la señalización de la insulina en la salud y en la enfermedad, así como otros receptores de tirosina quinasas, que son objetivos atractivos para las terapias con medicamentos debido a su participación en una gama tan amplia de enfermedades", Agregó Flanagan.
Entre los autores adicionales se incluyen Melissa Hancock, Rebecca Meyer, Meeta Mistry, Radhika Khetani, Alexandre Wagschal, Taehwan Shin, Shannan Ho Sui y Anders Näär.
Fuente de la historia :
Materiales proporcionados por Escuela de Medicina de Harvard . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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