Desde el descubrimiento de la insulina hace casi 100 años, los científicos han explorado cómo interactúa con su receptor con el objetivo de mejorar la capacidad de las insulinas terapéuticas para imitar la forma en que funciona la insulina en el cuerpo. En un nuevo estudio, los investigadores han resuelto unLa pieza crítica del rompecabezas muestra cómo la insulina interactúa con su receptor en un segundo sitio de unión. El equipo de científicos del Instituto Paul Langerhans de Dresde un satélite de Helmholtz Zentrum München y un socio del Centro Alemán de Investigación de Diabetes y la Facultadde Medicina Carl Gustav Carus en TU Dresden en Alemania, junto con colegas del Instituto de Bioquímica Max Planck en Munich, Alemania, la Universidad McGill en Canadá y la Universidad de Helsinki en Finlandia publicarán sus resultados el 14 de noviembre de 2019, en el El Revista de biología celular JCB .
Estudios anteriores han detallado el papel central de la insulina como regulador del azúcar en la sangre y han demostrado su participación en la diabetes y otras afecciones crónicas, incluidas la neurodegeneración y el cáncer. Las acciones biológicas de la insulina están mediadas por su receptor, el receptor de insulina,que se localiza en la superficie celular.
"Cuando se administró insulina a los pacientes por primera vez en la década de 1920, fue un gran avance en el tratamiento de la diabetes. Sin embargo, todavía es difícil generar insulinas que recapitulan el espectro completo de la acción de la insulina endógena", explica el Dr.Ünal Coskun, líder del grupo en el Instituto de Investigación de Islotes Pancreáticos IPI y el Instituto Paul Langerhans Dresden PLID, socio del Centro Alemán de Investigación de Diabetes DZD. "La razón principal de esto es que todavía no lo hacemos.entender lo suficiente sobre cómo la insulina se une a su receptor y cómo se transmite esta señal dentro de la célula "
La insulina se propuso por primera vez unirse a dos sitios diferentes en su receptor hace 40 años. Aunque se entiende mucho sobre las interacciones que ocurren en el primero de estos sitios, se sabía muy poco sobre lo que sucede en el segundo sitio. Comprender las diferentes formasque la insulina puede interactuar con su receptor permitirá a los investigadores diseñar mejores tratamientos para los trastornos relacionados con la insulina.
En el nuevo estudio, Estructura crio-EM del ectodominio de receptor de insulina completo y saturado de ligando , los investigadores muestran cómo la insulina se une al sitio 2. Usando una técnica poderosa conocida como microscopía crioelectrónica, los investigadores obtienen una imagen 3D detallada del ectodominio del receptor de insulina unido a la insulina.
"La clave era examinar la parte externa, o ectodominio, del receptor de insulina después de saturarlo con altas concentraciones de insulina", explica la Dra. Theresia Gutmann, coautora del estudio del Instituto Paul Langerhans y el alemánCentro de Investigación de Diabetes.
El coautor Dr. Ingmar Schäfer, del Departamento de Biología Celular Estructural del Instituto de Bioquímica Max-Planck MPIB agrega: "Grabamos más de 8,000 imágenes microscópicas electrónicas y analizamos más de 300,000 partículas de receptores individuales, de las cualespodría generar imágenes en 2D del complejo en forma de "T" para reconstruir una imagen en 3D ".
Este enfoque permitió a los investigadores observar directamente la unión de la insulina al sitio 2 por primera vez y mostrar cómo el receptor de insulina cambia su conformación para formar una estructura en forma de T. El receptor consta de dos partes idénticas, cada una con dossitios de unión a la insulina, por lo que hasta 4 moléculas de insulina estaban unidas por un solo receptor.
Paralelamente, los científicos utilizaron enfoques de modelado y simulación computacionales para comprender estas interacciones a escala atómica ". Las técnicas computacionales como estas se están volviendo cada vez más importantes para analizar procesos dinámicos complicados en células vivas, con la ventaja adicional de permitir la detección de drogasrealizar en silico ", dice el profesor Ilpo Vattulainen del Departamento de Física de la Universidad de Helsinki.
Los estudios previos que analizaron la estructura del receptor de insulina fueron difíciles de conciliar con los datos bioquímicos y genéticos sobre cómo la insulina interactúa con su receptor. Los científicos esperan que estos nuevos detalles sobre las interacciones de insulina-receptor expandan en última instancia los modelos actuales de unión a la insulina parasu receptor y allanar el camino hacia nuevos enfoques para el diseño de fármacos basado en estructuras.
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Materiales proporcionados por Prensa de la Universidad Rockefeller . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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