Dos proteínas centrales para la patología de la enfermedad de Alzheimer actúan como priones: proteínas deformadas que se propagan a través del tejido como una infección al obligar a las proteínas normales a adoptar la misma forma mal plegada, según una nueva investigación de UC San Francisco.
Utilizando nuevas pruebas de laboratorio, los investigadores pudieron detectar y medir formas específicas de priones autopropagables de las proteínas beta amiloide A-β y tau en el tejido cerebral postmortem de 75 pacientes con Alzheimer. En un hallazgo sorprendente, niveles más altosde estos priones en muestras de cerebro humano se asociaron fuertemente con formas de inicio temprano de la enfermedad y una edad más temprana al morir.
La enfermedad de Alzheimer se define actualmente en función de la presencia de agregaciones de proteínas tóxicas en el cerebro conocidas como placas amiloides y enredos de tau, acompañadas de deterioro cognitivo y demencia. Pero los intentos de tratar la enfermedad eliminando estas proteínas inertes no han tenido éxito.nueva evidencia de que los priones A-β y tau activos podrían estar causando la enfermedad, publicada el 1 de mayo de 2019 en Medicina traslacional de la ciencia - podría llevar a los investigadores a explorar nuevas terapias que se centren en los priones directamente.
"Creo que esto muestra más allá de toda duda que la beta amiloide y la tau son priones, y que la enfermedad de Alzheimer es un trastorno de doble prión en el que estas dos proteínas rebeldes destruyen el cerebro", dijo Stanley Prusiner, MD,el autor principal del estudio y director del Instituto de Enfermedades Neurodegenerativas de la UCSF, parte del Instituto de Neurociencias de la UCSF Weill. "El hecho de que los niveles de priones también parezcan vinculados a la longevidad del paciente debería cambiar la forma en que pensamos sobre el camino a seguir para desarrollar tratamientos para la enfermedad"Necesitamos un cambio radical en la investigación de la enfermedad de Alzheimer, y eso es lo que hace este documento. Este documento podría catalizar un cambio importante en la investigación de EA"
¿Qué son los priones?
Los priones son versiones mal plegadas de una proteína que puede propagarse como una infección al forzar copias normales de esa proteína en la misma forma autopropagada y mal plegada. La proteína priónica original, PrP, fue identificada por Prusiner en la década de 1980 como la causa deEnfermedad de Creutzfeldt Jakob CJD y encefalopatía espongiforme bovina, también conocida como enfermedad de las vacas locas, que se propagó a través del consumo de harina de carne y hueso contaminada con priones de PrP. Esta fue la primera vez que se demostró que una enfermedad infecta a personas que no están infestadas deun organismo como una bacteria o un virus, pero a través de una proteína infecciosa, y Prusiner recibió un Premio Nobel por ese descubrimiento en 1997.
Prusiner y sus colegas han sospechado durante mucho tiempo que PrP no era la única proteína capaz de actuar como un prión autopropagante, y que distintos tipos de priones podrían ser responsables de otras enfermedades neurodegenerativas causadas por la acumulación tóxica progresiva de proteínas mal plegadas. Por ejemplo, La enfermedad de Alzheimer se define por placas A-β y ovillos tau que propagan gradualmente la destrucción a través del cerebro.En la última década, los estudios de laboratorio en la UCSF y en otros lugares han comenzado a mostrar que las placas amiloides y los ovillos tau de los cerebros enfermos pueden infectar el tejido cerebral sanocomo PrP, pero considerablemente más lentamente.
Muchos científicos se han mostrado reacios a aceptar que A-β y tau son priones autopropagantes, en lugar de referirse a su propagación como "similares a los priones", porque a diferencia de los priones PrP, no se pensaba que fueran infecciosos, excepto enSin embargo, informes recientes han documentado casos raros de pacientes tratados con hormona de crecimiento derivada del tejido cerebral humano, o que recibieron trasplantes de la duramadre protectora del cerebro, que desarrollaron placas A-β en la mediana edad, mucho antes de quedebe verse en cualquier persona sin un trastorno genético. Prusiner sostiene que estos hallazgos argumentan que tanto Aß como tau son priones a pesar de que se propagan más lentamente que los priones PrP altamente agresivos.
En respuesta a estos debates, a Prusiner le gusta citar una conferencia de 1969 del neurocientífico Bernard Katz: "¡Hay un tipo de científico que, si tiene la opción, preferiría usar el cepillo de dientes de su colega antes que su terminología!"
Los bioensayos de laboratorio revelan priones Aß y Tau en muestras de cerebro humano postmortem
En el nuevo estudio, los investigadores combinaron dos pruebas de laboratorio desarrolladas recientemente para medir rápidamente los priones en muestras de tejido humano: un nuevo sistema de detección de A-β desarrollado en el laboratorio Prusiner y un ensayo de priones tau previamente desarrollado por Marc Diamond, PhD, unex miembro de la facultad de UCSF que ahora es director del Centro de Alzheimer y Enfermedades Neurodegenerativas en el UT Southwestern Medical Center.
A diferencia de los modelos animales anteriores que podrían llevar meses revelar la lenta propagación de los priones A-β y / o tau, estos ensayos basados en células miden los niveles de priones infecciosos en solo tres días, lo que permite a los investigadores cuantificar de manera efectiva por primera vezniveles de priones tau y A-β en extractos procesados de muestras cerebrales post-mortem. En el nuevo estudio, aplicaron la técnica al tejido cerebral autopsiado de más de 100 individuos que habían muerto de la enfermedad de Alzheimer y otras formas de neurodegeneración, que fuerecolectado de repositorios en los Estados Unidos, Europa y Australia.
En los ensayos que compararon las muestras de pacientes con Alzheimer con aquellos que murieron de otras enfermedades, la actividad del prión se correspondía exactamente con la patología proteica distintiva que se ha establecido en cada enfermedad: en 75 cerebros de la enfermedad de Alzheimer, la actividad de los priones A-β y tau eraelevado; en 11 muestras de pacientes con angiopatía amiloide cerebral AAC, solo se observaron priones A-β, y en 10 muestras de degeneración lobular frontotemporal ligada a tau FTLD, solo se detectaron priones tau. Otro bioensayo recientemente desarrollado para alfa-los priones de sinucleína solo encontraron estas partículas infecciosas en las siete muestras de pacientes con el trastorno degenerativo ligado a sinucleína, atrofia del sistema múltiple MSA.
"Estos ensayos cambian el juego", dijo el coautor y químico de proteínas William DeGrado, PhD, profesor de química farmacéutica y miembro del Instituto de Investigación Cardiovascular UCSF, quien contribuyó al diseño y análisis del estudio actual."Anteriormente, la investigación de la enfermedad de Alzheimer se había quedado estancada mirando el daño colateral en forma de proteínas muertas mal plegadas que forman placas y ovillos. Ahora resulta que es la actividad del prión la que se correlaciona con la enfermedad, en lugar de la cantidad de placas y ovillos en ese momentode autopsia. Por lo tanto, si vamos a tener éxito en el desarrollo de terapias y diagnósticos efectivos, debemos enfocarnos en las formas activas de priones, en lugar de la gran cantidad de proteínas en las placas y enredos ".
Actividad de A-β y Tau Prion vinculada a la longevidad de los pacientes con Alzheimer
El hallazgo más notable del nuevo estudio puede ser el descubrimiento de que las formas de priones autopropagables de tau y A-β son más infecciosas en los cerebros de los pacientes con Alzheimer que murieron a una edad temprana de formas hereditarias de la genética.enfermedad, pero mucho menos frecuente en pacientes que murieron a una edad más avanzada.
En particular, en comparación con las mediciones de la acumulación general de tau, que se sabe que aumenta con la edad en los cerebros de Alzheimer, los investigadores encontraron una disminución exponencial notable en la abundancia relativa de las formas de priones de tau con la edad. Cuando los investigadorestrazados sus datos, vieron una correlación extremadamente fuerte entre los priones tau y la edad de los pacientes al morir: en relación con los niveles generales de tau, la cantidad de priones tau en el cerebro de un paciente que murió a los 40 años fue en promedio 32 veces mayor que enun paciente que murió a los 90.
"Todavía recuerdo dónde estaba sentado y qué hora del día era cuando vi estos datos por primera vez hace más de un año", dijo el coautor e investigador líder en neurodegeneración William Seeley, MD, profesor de neurología en la Memoria UCSFy el Centro de Envejecimiento que dirige el Banco de Cerebro de Enfermedades Neurodegenerativas de la UCSF, que proporcionó el tejido utilizado en el estudio. "Muy raramente, si alguna vez, he visto este tipo de correlación en los datos biológicos humanos. Ahora el trabajo es descubrir cuál es la correlaciónmedio."
La investigación plantea una serie de preguntas que deberán abordarse en futuros estudios, incluso si las diferencias en la infecciosidad de los priones podrían explicar el antiguo misterio de por qué el Alzheimer progresa a tasas tan diferentes en diferentes pacientes. Otras preguntas abiertas resultantes de laLa investigación incluye si los niveles más altos de priones en muestras de cerebro de pacientes más jóvenes están relacionados con el inicio temprano de la enfermedad o qué tan rápido progresó, y si los niveles más bajos de priones en cerebros más viejos reflejan menos variantes de priones "infecciosos" o, en cambio, alguna habilidad de estos pacientescerebros para deshacerse de proteínas mal plegadas.
La evidencia de que las formas de priones de A-β y tau juegan un papel específico en la enfermedad de Alzheimer, una que no se puede capturar simplemente contando las placas amiloides y los enredos de tau en los cerebros de los pacientes, también plantea preguntas sobre los enfoques actuales para el diagnóstico de Alzheimer,El diseño del ensayo clínico y el descubrimiento de fármacos, dicen los autores, quienes esperan que sus nuevos ensayos estimulen un interés renovado en el desarrollo de terapias dirigidas a las proteínas de priones ahora medibles.
"Recientemente hemos visto que muchas terapias de Alzheimer aparentemente prometedoras fracasan en los ensayos clínicos, lo que lleva a algunos a especular que hemos estado apuntando a las proteínas equivocadas", dijo Carlo Condello, PhD, uno de los autores principales del estudio. "Pero qué tal si simplemente¿No han estado diseñando medicamentos contra las formas distintivas de priones de estas proteínas que realmente causan enfermedades? Ahora que podemos medir efectivamente las formas de priones de A-β y tau, existe la esperanza de que podamos desarrollar medicamentos que eviten que se formen o se propagueno ayudar al cerebro a eliminarlos antes de que causen daños ".
Fuente de la historia :
Materiales proporcionado por Universidad de California - San Francisco . Original escrito por Nicholas Weiler. Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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