Según un estudio realizado por investigadores de la Facultad de Medicina de la Universidad de Stanford, las proteínas sintéticas diseñadas para reconocer las vías biológicas demasiado activas pueden matar las células cancerosas al tiempo que evitan a sus pares saludables.
El enfoque personalizable, que los investigadores llaman RASER, se basa en solo dos proteínas: la primera se activa en presencia de una señal de crecimiento "siempre activa" que a menudo se encuentra en las células cancerosas, y la segunda lleva a cabo una respuesta programada por el investigador,como desencadenar la expresión de genes involucrados en la muerte celular.
Aunque los experimentos se limitaron a las células cultivadas en el laboratorio, los investigadores creen que los resultados podrían conducir a un nuevo tipo de terapia contra el cáncer en el que las proteínas sintéticas brinden tratamientos altamente específicos y personalizables para evitar los efectos secundarios a veces devastadores de las opciones actuales.
"Estamos volviendo a cablear efectivamente las células cancerosas para lograr un resultado de nuestra elección", dijo Michael Lin, MD, PhD, profesor asociado de neurobiología y bioingeniería. "Siempre hemos buscado una forma de matar las células cancerosas".pero no células normales. Las células cancerosas surgen de señales defectuosas que les permiten crecer de manera inapropiada, por lo que hemos pirateado las células cancerosas para redirigir estas señales defectuosas a algo útil ".
Se publicará un documento que describe el trabajo el 2 de mayo en ciencia . Lin es el autor principal. El ex alumno graduado Hokyung Chung, PhD, es el autor principal.
Señales de los receptores
Muchos cánceres dependen de una serie de señales que se originan de proteínas llamadas receptores que abarcan la membrana de la célula. Estas cascadas de señalización, o vías, son utilizadas por células sanas para crecer en respuesta a señales externas, por ejemplo, durante el desarrollo o la recuperaciónsin embargo, a menudo, estas proteínas receptoras están mutadas o sobreexpresadas en las células cancerosas de manera que la proteína receptora está "siempre activa", proporcionando a la célula señales constantes e injustificadas de crecimiento. Los investigadores se centraron en dos receptores, EGFR y HER2- miembros de una familia de receptores llamados receptores ErbB, que a menudo impulsan el crecimiento de los cánceres de cerebro, pulmón y mama. HER2, por ejemplo, es el objetivo de Herceptin en el cáncer de mama.
Muchos medicamentos contra el cáncer comunes, incluido Herceptin, funcionan bloqueando la cascada de señales desencadenadas por la activación del receptor. Sin embargo, desafortunadamente, estos medicamentos no tienen forma de discriminar entre las células cancerosas, en las que la vía siempre está activada, y las células sanashaciendo sus negocios como siempre. Ahí es donde entran Lin y su equipo.
"No hemos tenido un medicamento que pueda diferenciar entre una vía que señala normalmente y una que es anormalmente activa", dijo Lin. "Sabíamos que necesitábamos una mejor estrategia, una forma más racional de tratar el cáncer. Pero nosotrosno he tenido una manera de hacerlo hasta hace poco "
Diseño de una proteína sintética
Chung y sus colegas diseñaron una proteína sintética que consta de dos proteínas naturales fusionadas, una que se une a los receptores ErbB activos y otra que escinde una secuencia de aminoácidos específica. Luego diseñaron una segunda proteína que se une a la superficie interna delmembrana celular y contiene una secuencia de "carga" personalizable que puede llevar a cabo acciones específicas en la célula. Cuando la primera proteína se une a un receptor ErbB activo, corta la segunda proteína y libera la carga en el interior de la célula.
"Cuando la proteína receptora siempre está activada, como en las células cancerosas, la proteína de carga liberada se acumula con el tiempo", dijo Chung. "Eventualmente se acumula lo suficiente como para tener un efecto en la célula. De esta manera, el sistema produce unsolo afecta a las células cancerosas, y podemos convertir el estado siempre activo del receptor en diferentes resultados a través de la elección de la proteína de carga ".
Después de varias rondas de retoques, el equipo vio que su sistema RASER, que significa "cableado de señalización aberrante para la liberación del efector", era altamente específico para las células cancerosas dependientes de la actividad del receptor ErbB. Para su primera prueba, eligieron usar unproteína involucrada en desencadenar la muerte celular como la carga RASER.
matar solo células hiperactivas
El equipo comparó el sistema RASER con dos terapias utilizadas actualmente para el cáncer de mama metastásico, un régimen de quimioterapia y un medicamento que bloquea la actividad de ErbB, en varios tipos de células cultivadas: células de cáncer de mama y pulmón en las que la vía de ErbB era demasiadoactivo; células de cáncer de mama en las que la actividad de ErbB era normal; y líneas celulares no cancerosas de mama y pulmón.
Los investigadores encontraron que el régimen de quimioterapia tradicional de carboplatino y paclitaxel mató a todas las células indiscriminadamente. El efecto del inhibidor de la vía ErbB sobre la viabilidad de las células varió y no se correlacionó de manera confiable con los niveles de actividad de la vía ErbB. Solo RASER mató específicamente a esas células.células en las que la vía de ErbB era demasiado activa, mientras que ahorraba aquellas en las que la actividad de ErbB era normal.
Si bien queda mucho trabajo por hacer para saber si RASER es efectivo en tumores humanos, los investigadores están entusiasmados con las posibilidades de rediseñar el sistema para reconocer otros receptores mutados en cánceres e intercambiar las cargas para lograr diferentes resultados. Los desafíos incluyenaprender cómo administrar mejor las proteínas sintéticas a los tumores y comprender cómo el sistema inmunitario podría reaccionar a RASER. Pero Lin es optimista.
"Tenemos mucha más información ahora sobre la genómica del cáncer, la señalización y cómo las células cancerosas interactúan con el sistema inmune", dijo Lin. "Finalmente se está volviendo práctico combinar este conocimiento con enfoques de biología sintética para abordar algunos de estos problemas de salud humana apremiantes".problemas. RASER es a la vez personalizable y generalizable, y nos permite por primera vez dirigir selectivamente las células cancerosas al tiempo que evita las vías de señalización normales ".
Fuente de la historia :
Materiales proporcionado por Medicina de Stanford . Original escrito por Krista Conger. Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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