La variación genética en las células de la válvula cardíaca del feto en desarrollo crea el plan para el posterior desarrollo del prolapso de la válvula mitral, según el artículo de portada de hoy Medicina traslacional de la ciencia .
Las mutaciones causan defectos en las estructuras celulares similares a antenas llamadas cilios primarios que previamente no tenían una función conocida en las válvulas cardíacas. Estos hallazgos fueron posibles gracias a una colaboración internacional de investigación que incluyó científicos, genetistas, cardiólogos, ecocardiógrafos y cirujanos.
"Estas pequeñas estructuras son realmente importantes para establecer cómo se desarrolla la válvula cardíaca en el útero", dice Russell A. Norris, Ph.D., profesor asociado de medicina en el Departamento de Medicina Regenerativa y Biología Celular de la Universidad de Medicina de Carolina del SurMUSC. Norris, que ha estado estudiando la enfermedad de la válvula cardíaca durante más de 20 años, es el autor principal de la Medicina traslacional de la ciencia artículo
¿Qué hizo que Norris y el resto de la investigación colaborativa sospechen que estos pequeños culpables juegan un papel en el desarrollo del prolapso de la válvula mitral?
En el prolapso de la válvula mitral, la válvula mitral, cuyo trabajo es mantener el flujo sanguíneo en una dirección desde la aurícula izquierda hasta el ventrículo izquierdo del corazón, se agranda y ya no se cierra de manera segura, permitiendo que la sangre fluya en ambas direcciones.
Muchos de uno de cada cuarenta estadounidenses que tienen prolapso de la válvula mitral experimentan síntomas mínimos. Sin embargo, en algunos, este defecto de la válvula puede causar daño al músculo cardíaco. Esto puede provocar insuficiencia cardíaca congestiva, cicatrización del tejido cardíaco yen casos graves, muerte súbita cardíaca.
La investigación colaborativa se había reunido inicialmente para un proyecto financiado por la Fundación Leducq que culminó en 2015 Naturaleza y Genética de la naturaleza artículos que anuncian la identificación de variantes genéticas que causan prolapso de la válvula mitral.
Los investigadores, que han continuado su colaboración, se han dado cuenta de que cada uno de los genes que habían identificado podría estar relacionado con una vía que involucra cilios primarios. Esto los llevó a probar si eliminar los cilios en ratones causaría algo como el prolapso de la válvula mitral.
"Tenemos formas de eliminar los cilios genéticamente en modelos animales", explica Norris.
"Pensamos que si eliminamos los cilios en las células de la válvula cardíaca, entonces los ratones deberían desarrollar la misma enfermedad. Y ese resultó ser el caso".
Luego, el equipo observó a una familia multigeneracional con antecedentes de prolapso de la válvula mitral para ver si había evidencia adicional de un papel causal de los cilios en la enfermedad.
"A través de nuestras colaboraciones existentes a largo plazo con el genetista Dr. Susan Slaugenhaupt, el cardiólogo Dr. David Milan y el ecocardiógrafo Dr. Robert Levine en Mass General Hospital, se realizaron análisis genéticos de esta familia", dice Norris.
"A través de muchos años de estudio pudimos identificar un gen causal en esta familia, que terminó siendo un gen ciliar".
Para respaldar aún más ese hallazgo, Norris desarrolló un modelo de ratón de prolapso de la válvula mitral.
"Un problema en el campo hoy es que no existen modelos animales realmente buenos para estudiar el prolapso de la válvula mitral no sindrómica", dice Norris.
"Ahora que teníamos una mutación novedosa, nos sentimos obligados a desarrollar un modelo de ratón genéticamente preciso, que mejoraría nuestra comprensión del inicio y la progresión de la enfermedad".
En lugar de eliminar genes completos, como lo habían hecho otros, Norris y sus colaboradores en MUSC utilizaron la tecnología CRISPR CAS-9 para "eliminar" la mutación genética identificada en la familia numerosa.
"Tocamos la mutación y recapituló completamente el espectro fenotípico de la enfermedad y la formación alterada de cilios primarios durante el desarrollo", dice Norris.
"Estos ratones fueron bastante beneficiosos porque confirmaron que el prolapso de la válvula mitral podría ser causado por un defecto en la formación de cilios durante el desarrollo embrionario".
Finalmente, el equipo de investigación utilizó un conjunto de datos existente de un estudio de asociación de genoma realizado previamente, en el que analizaron 300 genes cilios conocidos para ver si había una asociación entre las variantes y el prolapso de la válvula mitral.
"Descubrimos que había una mayor prevalencia de variantes del gen de los cilios en la población con prolapso de la válvula mitral", dice Norris.
"Ya sea que sea relevante para diez, 40 o 70 por ciento de la población en general, aún no lo sabemos"
Norris ahora espera usar el modelo de ratón único que el equipo ha desarrollado para comprender mejor la progresión temporal de la enfermedad.
"La enfermedad de la válvula mitral se ve con mayor frecuencia cuando alguien en sus cincuenta o sesenta años", explica Norris.
"Sin embargo, todos estos genes que hemos identificado que causan el prolapso de la válvula mitral no parecen expresarse en el adulto. Entonces, ¿cómo puede un error de desarrollo resultar en una patología del adulto?"
Los datos de la investigación en colaboración indican que el prolapso de la válvula mitral puede estar presente temprano pero es clínicamente benigno y no es probable que presente ningún síntoma. La enfermedad puede tardar décadas en volverse clínicamente relevante y representa una degeneración lenta del tejido. Posiblemente contribuyendo a esola degeneración son cambios en la geometría de los tejidos del corazón y la anatomía de la válvula que causan defectos secundarios.
"Por lo tanto, creemos que el cambio de geometría, combinado con biomecánica alterada más respuestas secundarias adicionales que aún no se han descubierto, resultan con el tiempo en la destrucción del tejido", dice Norris.
Norris usará su modelo de ratón único para probar esa teoría.
"Somos el único grupo en el mundo que tiene este modelo en particular", afirma Norris.
"Queremos usar este modelo como nuestro banco de pruebas para ver los mecanismos y el momento en que progresa la enfermedad"
Norris también espera comenzar a identificar biomarcadores de gravedad de la enfermedad que puedan informar el tratamiento.
Trabajará con cirujanos cardiotorácicos en Leipzig, Alemania y ecocardiógrafos en Boston, quienes están recolectando muestras de biopsia de pacientes con prolapso de la válvula mitral. Comparará esas muestras con biopsias de tejido de su modelo animal.
"Una vez que tenemos las biopsias, podemos correlacionar los cambios en los perfiles de proteínas en los tejidos valvulares y cardíacos en humanos con los de nuestros modelos animales para buscar marcadores de gravedad y / o progresión de la enfermedad", explica Norris.
"¿Hay algo predictivo en los pacientes que nos permita saber que se encuentran en una etapa particular de fibrosis o insuficiencia cardíaca o que nos permitan saber qué tipo de resultados pueden tener?"
Los hallazgos de una causa de desarrollo para algunas formas de la enfermedad por parte de Norris y otros miembros del equipo colaborativo podrían indicar la importancia de una intervención temprana y llevar a repensar las pautas actuales de tratamiento.
"Si tiene prolapso de la válvula mitral, nuestros hallazgos sugieren que es posible que no desee esperar a la intervención", dice Norris.
"Hay una buena posibilidad de que su corazón ya esté estresado y que los cambios en el músculo cardíaco ya hayan comenzado, lo que puede ser difícil de revertir. Por lo tanto, una intervención más temprana probablemente sea mejor. Esperamos que, con la ayuda de másfinanciación, algunos de nuestros descubrimientos ayudarán a cambiar las pautas para el momento de la intervención quirúrgica y conducirán a terapias no quirúrgicas para tratar la enfermedad ".
Esta investigación fue financiada en parte por los Institutos Nacionales de Salud NIH. El contenido del artículo resumido en este comunicado es responsabilidad exclusiva de los autores y no representa necesariamente las opiniones oficiales de los NIH.
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Materiales proporcionados por Universidad de Medicina de Carolina del Sur . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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