BRCA, la familia de las proteínas reparadoras de ADN asociadas con los cánceres de seno, próstata de ovario y páncreas, interactúa con un complejo molecular multiparte que también es responsable de regular el sistema inmunitario. Cuando ciertos jugadores en esta vía se salen mal,pueden surgir trastornos autoinmunes, como el lupus. Ahora, los investigadores de la Facultad de Medicina Perelman de la Universidad de Pensilvania y sus colegas de la Universidad de Leeds, Reino Unido, han descifrado la estructura del complejo y han encontrado nuevos objetivos moleculares para combatir la autoinmunidad.Sus hallazgos se publican esta semana en Naturaleza .
"La asociación importante entre este complejo y el sistema inmune surgió originalmente porque mi laboratorio se enfoca en cómo BRCA1 / 2 funciona en las respuestas al daño del ADN, y nos dimos cuenta de que la señalización inmune implicaba eventos similares que están gobernados por algunos de los mismos jugadores involucradosen la función BRCA ", dijo el coautor principal Roger Greenberg, MD, PhD, profesor de Biología del Cáncer y director de Ciencias Básicas en el Centro Basser para BRCA.
Una enzima que funciona con BRCA1 para reparar el ADN dañado también existe dentro de un complejo separado llamado BRISC para regular la señalización inmune. El equipo de Greenberg exploró la relación entre BRISC y los receptores de la superficie de las células inmunes para comprender mejor los síntomas del lupus y otras enfermedades autoinmunes.
La sobreproducción de células inmunes, y sus compuestos de señalización llamados citocinas, estimulan la hiperinflamación que puede causar daño tisular sustancial, un efecto de muchos trastornos autoinmunes. Los pacientes con lupus, en particular, producen demasiada citocina interferón, un naturalquímico que le indica al sistema inmune de manera que puede exacerbar la inflamación.
Greenberg colaboró con el biólogo estructural de la Universidad de Leeds, Elton Zeqiraj, para descubrir la estructura del complejo molecular mediante microscopía crioelectrónica cryo-EM. Sus hallazgos revelaron un mecanismo molecular fascinante que conectaba BRISC con una enzima involucrada en el metabolismo llamada serinahidroximetiltransferasa 2 SHMT2. SHMT2 guía las reacciones esenciales para las funciones básicas del cuerpo, como los componentes básicos para las proteínas y el ADN, después de ser activado por una forma de vitamina B6.
Al sondear la estructura detallada del complejo, el equipo descubrió que SHMT2 también induce a las células inmunes a enviar citocinas a través de su interacción con el complejo BRISC. Las mutaciones que interrumpen el área de unión de BRISC-SHMT2 interfieren con este ataque de inflamación, lo que sugiereun nuevo objetivo para un medicamento contra el lupus. Esta interacción también fue regulada por los niveles de vitamina B6 en las células, proporcionando pistas sobre el impacto del metabolismo en la regulación de la respuesta inmune.
Específicamente, el equipo resolvió la estructura crio-EM del complejo molecular humano BRISC-SHMT2. Descubrieron que está compuesto por cuatro subunidades de proteína enzimática BRISC en forma de U, con diferentes componentes enzimáticos que sobresalen de cada lado. SHMT2cierra la brecha entre los dos brazos, bloquea el bolsillo del sitio activo e inhibe la actividad enzimática. Se cree que este bloqueo previene la actividad anormal de BRISC y lo restringe a sitios inflamatorios para mantener la señalización inmune en línea.
Sobre la base de este trabajo, el equipo planea explorar el diseño de medicamentos contra BRISC para calmar la producción de citoquinas hiperactivas. "Queremos encontrar un medicamento dirigido a BRISC para disminuir el interferón para ayudar a los pacientes con lupus", dijo Greenberg.vulnerabilidades en la estructura detallada del complejo BRISC-SHMT2 nos da nuevos objetivos para trabajar ".
Greenberg, Zeqiraj, con el químico químico Joseph Salvino del Instituto Wistar, que también participó en este estudio, están desarrollando potentes inhibidores de moléculas pequeñas de BRISC.
"Hemos trabajado juntos durante la última década, utilizando un enfoque multidisciplinario para abordar algunas de las preguntas más importantes en biología molecular", dijo Zeqiraj. "La combinación de nuestras fortalezas y experiencia ha llevado a algunos descubrimientos inesperados, donde los resultados finales sonmejor que si estuviéramos trabajando solos "
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Materiales proporcionado por Facultad de medicina de la Universidad de Pensilvania . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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