A medida que la resistencia a los antibióticos está creciendo y representa una amenaza para la salud pública, el desarrollo de nuevos antibióticos se ha vuelto más urgente que nunca. Investigadores de la Universidad de la Ciudad de Hong Kong CityU han revelado recientemente el mecanismo regulador de virulencia en Pseudomonas aeruginosa , una superbacteria que es común en pacientes con un sistema inmunitario débil y es resistente a muchos antibióticos. Los resultados allanan el camino para identificar buenos objetivos antibióticos para el desarrollo de nuevos fármacos.
Superbug Pseudomonas aeruginosa es un patógeno común de infecciones nosocomiales, que causa alta morbilidad y mortalidad en pacientes inmunocomprometidos. También es naturalmente tolerante a muchos antibióticos clínicamente importantes como la ampicilina, la amoxicilina y la vancomicina. En 2017, la Organización Mundial de la Salud OMS clasificó estobacteria notoria como uno de los tres "patógenos prioritarios críticos" que necesitan urgentemente nuevos medicamentos.
Una investigación conjunta dirigida por el Dr. Deng Xin Profesor Asistente, un microbiólogo, y el Dr. Wang Xin Profesor Asociado, un biólogo computacional del Departamento de Ciencias Biomédicas BMS en CityU, recientemente reveló la red reguladora genómica en Pseudomonas aeruginosa e identificó a los reguladores maestros en las vías patogénicas clave. El desarrollo de inhibidores contra estos reguladores maestros recientemente identificados puede conducir al descubrimiento de nuevos fármacos dirigidos a ese objetivo Pseudomonas aeruginosa .
Los hallazgos se publicaron en el último número de Comunicaciones de la naturaleza , titulado "Una red reguladora genómica integrada de factores transcripcionales relacionados con la virulencia en Pseudomonas aeruginosa . "
Encontrar buenos objetivos antibióticos: reguladores maestros
La patogenicidad bacteriana está mediada a través de redes reguladoras que incluyen factores transcripcionales relacionados con la virulencia. Los factores transcripcionales TF son proteínas que pueden activar y desactivar los genes específicos sus genes objetivo funcionales, generalmente un determinante clave para determinar siel gen funciona en un momento dado. Y los reguladores maestros son los factores transcripcionales que parecen controlar la mayoría de las actividades reguladoras de otros factores transcripcionales y los genes asociados. Por lo tanto, los reguladores maestros a menudo son buenos objetivos antibióticos que pueden usarse para medicamentos futurosdesarrollo.
adentro Pseudomonas aeruginosa , numerosos TF regulan la virulencia ajustando la detección de quórum QS, la secreción de tipo III T3SS y el sistema de secreción de tipo VI T6SS. En los últimos siete años, en colaboración con el profesor Liang Haihua de la Universidad del Noroeste China,El Dr. Deng ha estado trabajando para revelar la patogénesis de Pseudomonas aeruginosa y para descubrir y aclarar el mecanismo de regulación de múltiples TF relacionados con la virulencia Shao et al, J Bacteriol, 2018; Zhao et al, PLOS Biol, 2016; Kong et al, Nucleic Acids Res, 2015; Liang et al,Nucleic Acids Res, 2014; Liang et al, J Bacteriol, 2012.
Para realizar un análisis global de la patogenicidad y descubrir nuevos objetivos farmacológicos potenciales de Pseudomonas aeruginosa , el equipo del Dr. Deng y el equipo del Dr. Wang colaboraron en el análisis y descubrimiento de la diafonía - vía de señal que afecta a otra - en los 20 TF conocidos relacionados con la virulencia. Posteriormente, mapearon el Pseudomonas aeruginosa Red reguladora genómica PAGnet para codificar las relaciones reguladoras de estos 20 TF con sus genes objetivo funcionales Figura 1.
Este PAGnet reveló el complejo mecanismo de regulación de virulencia mediado por estos TF y la diafonía relacionada, y por lo tanto condujo a la identificación de nueve reguladores maestros, en QS y T3SS.
Una plataforma en línea para un posible uso patológico más amplio
Como contribución a la comunidad de investigación, también han desarrollado una plataforma en línea y un paquete R basado en PAGnet para garantizar una red reguladora actualizada y facilitar los análisis personalizados por el usuario Figura 2. Esta plataforma y paquete R proporcionanvisualización de la red, servicios de filtrado y descarga de subredes para el usuario, para facilitar la visualización y exploración de la red reguladora de virulencia, así como el análisis del regulador maestro para la identificación de TF clave que median un proceso o vía biológica Pseudomonas aeruginosa .
"Los reguladores maestros que identificamos son posibles objetivos antibióticos, lo que tiene una importancia clínica importante para el desarrollo de nuevos antibióticos para Pseudomonas aeruginosa en el futuro. Más importante aún, la red que construimos no es solo para Pseudomonas aeruginosa , la metodología y las conclusiones de este trabajo pueden ser aplicables a otros patógenos bacterianos en el futuro ", comentó el Dr. Deng.
El Dr. Deng y el Dr. Wang son los autores por correspondencia del artículo. Los primeros coautores son el estudiante de doctorado Huang Hao, Xie Yingpeng y el asistente de investigación Dr. Shao Xiaolong en el Departamento de BMS de CityU. Otros autores incluyen al estudiante de doctorado Wang Tingting y el asistente de investigación ZhangYingchao del Departamento.
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Materiales proporcionados por Universidad de la ciudad de Hong Kong . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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