Un pequeño cambio químico, que cambia la posición de dos átomos de hidrógeno, hace la diferencia entre los ratones que están sanos y los que tienen resistencia a la insulina y el hígado graso, los principales factores de riesgo de diabetes y enfermedades cardíacas. Hacer el cambio evitó la aparición deestos síntomas en ratones alimentados con una dieta alta en grasas y revirtieron la prediabetes en ratones obesos.
Los científicos cambiaron la trayectoria de la enfermedad metabólica desactivando una enzima llamada dihidroceramida desaturasa 1 DES1. Al hacerlo, la enzima no eliminó los hidrógenos finales de un lípido graso llamado ceramida, lo que tuvo el efecto de reducir la cantidad total de ceramidas enel cuerpo.
El hallazgo destaca el papel de las ceramidas en la salud metabólica y señala que DES1 es un objetivo "farmacológico" que podría usarse para desarrollar nuevas terapias para trastornos metabólicos como la prediabetes, la diabetes y las enfermedades cardíacas, que afectan la salud de cientos de millonesde estadounidenses.Los científicos de la Universidad de Utah Health and Merck Research Laboratories dirigieron la investigación, publicada en línea en ciencia el 4 de julio de 2019.
"Hemos identificado una estrategia terapéutica potencial que es notablemente efectiva y subraya cómo los sistemas biológicos complejos pueden verse profundamente afectados por un cambio sutil en la química", dice Scott Summers, Ph.D., presidente de Nutrición y Fisiología Integrativa en Ude U Health, quien fue coautor principal del estudio con David Kelley, MD, anteriormente de Merck Research Laboratories.
"Nuestro trabajo muestra que las ceramidas tienen un papel influyente en la salud metabólica", dice Summers. "Estamos pensando en las ceramidas como el próximo colesterol".
Esta no es la primera vez que el grupo de Summers descubre que reducir las ceramidas podría revertir los signos de diabetes y enfermedad metabólica. Sin embargo, las técnicas utilizadas en experimentos anteriores causaron efectos secundarios graves, lo que demuestra que el enfoque no sería adecuado para aplicaciones terapéuticas.
Esta vez, en lugar de tomar un martillo del problema, desarrollaron un bisturí fino. Se preguntaron si hacer el menor cambio posible y en un momento y lugar precisos podría dar mejores resultados.
Para reducir las ceramidas, los investigadores bloquearon el paso final de la síntesis de ceramidas de dos maneras. El grupo de Summers diseñó genéticamente ratones en los que el gen que codifica DES1 podría desactivarse durante la edad adulta y desactivar el gen de los tejidos de todo el cuerpo, o alternativamentede células de hígado o de grasa. El grupo de Kelley inyectó ARN de horquilla corta en el hígado adulto, un método que redujo selectivamente la producción de DES1 destruyendo el precursor de ARN.
Los científicos probaron los nuevos enfoques primero colocando ratones adultos en una dieta alta en grasas, una que se parecía a la masa de galletas con abundante azúcar y seis veces la grasa de una dieta normal para roedores. Los ratones ganaron dos veces su peso corporal dentro detres meses. Junto con la obesidad vino una tensión en su salud metabólica. Desarrollaron resistencia a la insulina y grasa acumulada en el hígado, ambos signos de enfermedad metabólica.
Dentro de las semanas posteriores a la reducción de ceramidas usando cualquiera de las técnicas, hubo cambios significativos. Los ratones permanecieron obesos pero su salud metabólica mejoró. La grasa se eliminó del hígado y respondieron tanto a la insulina como a la glucosa como un ratón delgado y saludable. En contraste con intervenciones anteriores, los ratones se mantuvieron saludables durante la investigación de dos meses. Actualmente se están investigando los efectos a largo plazo en la salud.
"Su peso no cambió, pero sí la forma en que manejaban los nutrientes", dice Summers. "Los ratones estaban gordos pero estaban felices y saludables".
En otro paradigma, bajar las ceramidas antes de poner a los ratones en una dieta alta en grasas evitó el aumento de peso y la resistencia a la insulina.
Aunque se desconoce el impacto de reducir las ceramidas en humanos, hay evidencia de que las ceramidas están relacionadas con enfermedades metabólicas, dice Summers. Señala que las clínicas ya están realizando pruebas de detección de ceramida para medir el riesgo de un individuo de desarrollar enfermedades cardíacas.
Summers y Kelley ahora están desarrollando medicamentos que inhiben DES1 con el objetivo de hacer nuevas terapias. "Este proyecto proporciona una validación sustancial de que este es un punto de intervención discreto y altamente efectivo", dice Kelley.
Cuando lo bueno va mal
Si las ceramidas causan problemas de salud, ¿por qué las tenemos en primer lugar? El grupo de Summers abordó la pregunta midiendo cómo los lípidos afectan el metabolismo. Descubrieron que las ceramidas desencadenan una serie de mecanismos que promueven el almacenamiento de grasa en las células.También afectan la capacidad de las células para usar glucosa, un tipo de azúcar, como combustible.
La evidencia de estos efectos incluye la activación de una vía molecular, Akt / PKB, que inhibe tanto la capacidad de las células para sintetizar azúcares como para extraerlos del torrente sanguíneo. Al mismo tiempo, las ceramidas reducen la velocidad de renovación de los ácidos grasos enparte al hacer que las células en el hígado aumenten el almacenamiento de ácidos grasos y que el tejido adiposo queme menos grasa.
El cambio en la forma en que las células usan el combustible es una ventaja a corto plazo, dice Summers. Esto se debe a que las ceramidas tienen otro papel en el endurecimiento de la membrana celular. Además, la promoción del almacenamiento de grasa aumenta la producción de ceramidas. Estos datos conducen a un modelolo que sugiere que un beneficio de las ceramidas es que protegen la célula. Cuando los alimentos son abundantes y las células almacenan mucha grasa, el aumento en los niveles de ceramida fortalece la membrana externa de las células, evitando rupturas.
"Servir en este rol suele ser bueno, pero puede ser malo", explica Trevor Tippetts, un estudiante graduado en el laboratorio de Summers. Él, profesor asistente de investigación de salud de la U de Bhagirath Chaurasia, Ph.D., y dos desus colegas de Merck, Rafael Mayoral Moñibas, Ph.D., y Jinqi Liu, Ph.D., comparten la autoría principal.
Tippetts explica que los problemas surgen en tiempos de sobreabundancia crónica, como durante la obesidad, cuando hay niveles persistentemente altos de ceramidas. El equipo de Summers especula que el deterioro sostenido de la homeostasis metabólica conduce a la resistencia a la insulina y a la enfermedad del hígado graso.
Los resultados sugieren el papel normal de la ceramida. "Creemos que las ceramidas evolucionaron para convertirse en un sensor nutricional", dice Chaurasia. Él dice que las ceramidas sirven como una señal, ayudando al cuerpo a hacer frente cuando la cantidad de grasa que ingresa a las célulasestá excediendo sus necesidades energéticas y su capacidad de almacenamiento.
Estos resultados están conduciendo a una comprensión profunda de cómo las células del cuerpo evalúan el estado de los nutrientes y se adaptan en consecuencia. "Para mí, ese es el resultado realmente emocionante", dice Chaurasia.
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Materiales proporcionados por Universidad de Salud de Utah . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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