Un nuevo estudio muestra que las células tumorales agotadas de ARID1A, una proteína que actúa como un supresor del cáncer, se vuelven altamente sensibles a los medicamentos inhibidores de la poli ADP ribosa polimerasa PARP contra el cáncer después del tratamiento con radiación. La investigación, dirigida por Johns Hopkins KimmelLos investigadores del Centro de Cáncer podrían avanzar en los esfuerzos para tratar muchos cánceres humanos con pérdida de ARID1A que son resistentes a los tratamientos estándar actuales, sugiere el equipo del estudio.
Investigaciones previas muestran que las mutaciones ARID1A que previenen la producción celular de ARID1A se encuentran en aproximadamente el 50% de los carcinomas de células claras de ovario, el 35% de los adenocarcinomas endometrioides endometrioides uterinos y el 30% de los carcinomas endometrioides ováricos. Las mutaciones ARID1A también se encuentran con frecuencia en el hígado.Cánceres de estómago, vejiga y páncreas. Los fármacos inhibidores de PARP bloquean la enzima, PARP, que las células usan para señalar y reclutar maquinaria para reparar el daño a su ADN, causando la muerte de las células tumorales. Los cánceres con mutaciones que causan sistemas defectuosos de reparación del ADN tienden a ser más dependientesen PARP que los cánceres con sistemas de reparación intactos.
Un informe sobre la investigación se publicó en línea el 13 de junio en Investigación clínica del cáncer .
"Las mutaciones ARID1A son altamente prevalentes en estos cánceres humanos. El objetivo del estudio era comprender qué hace ARID1A normalmente en las células y qué funciones celulares se ven afectadas si se pierde debido a mutaciones inactivadoras", dice el Dr. le-Ming Shih, Ph.D., Richard W. TeLinde, Profesor Distinguido del Departamento de Ginecología y Obstetricia de la Facultad de Medicina de la Universidad Johns Hopkins, y codirector del Programa de Enfermedades de Malignidad de las Mujeres del Centro de Cáncer Kimmel de Johns Hopkins. "Esto nos permitedesarrollar tratamientos efectivos para erradicar las células cancerosas con mutaciones ARID1A o inactivación funcional ".
El tratamiento con radiación mata las células tumorales al dañar el ADN de forma irreparable. Si se demuestra que los tumores con deficiencia de ARID1A responden a la irradiación más los inhibidores de PARP en ensayos clínicos futuros, podría proporcionar una nueva oportunidad para tratar varios tipos de cáncer que no tienen muchos efectos eficacesLas intervenciones terapéuticas, como el carcinoma de células claras de ovario, los cánceres avanzados de endometrio o de estómago, dice.
En sus experimentos con cáncer de endometrio humano y de ratón o células normales, los investigadores eliminaron ARID1A de las células para determinar si las células agotadas por ARID1A eran sensibles a la radiación fraccional. La radiación induce daño en el ADN y se usa comúnmente para tratar el hígado, el estómago, la vejiga yCánceres ginecológicos. Los investigadores encontraron que sin ARID1A, algunas de las células no podrían recuperarse del daño por radiación y murieron, dice Shih.
Esos hallazgos llevaron a los investigadores a plantear la hipótesis de que las células sin ARID1A no pueden reparar eficazmente el ADN. Sin embargo, dado que el tratamiento con radiación sola no conduce a una respuesta completa, los investigadores probaron posteriormente una colección de medicamentos dirigidos a enzimas clave en las vías de reparación del ADN paraencuentre uno que pueda trabajar de la mano con la radiación para hacer que las células tumorales sean aún más vulnerables. Su esfuerzo resultó en una clase de medicamentos: los inhibidores de PARP.
Luego, los investigadores organizaron un experimento estableciendo tumores compuestos de células cancerosas humanas en ratones y tratando a los ratones con radiación sola, inhibidor de PARP solo, una combinación de ambos o ningún tratamiento. Descubrieron que los tumores con deficiencia de ARID1A se redujeron significativamente cuandolos ratones portadores de tumor se trataron con irradiación combinada e inhibidor de PARP, pero no cuando se trataron con irradiación sola o con inhibidor de PARP solo. Este efecto antitumoral duró un tiempo prolongado después del tratamiento. Tal fenómeno no fue evidente en tumores con dominio de ARID1Ao tejidos normales.
Aunque el tratamiento de radiación causa roturas de ADN, las células cancerosas con sistemas de reparación de ADN intactos pueden reparar parte del daño, permitiendo que las células cancerosas continúen dividiéndose, dicen los investigadores. Debido a que la reparación de ADN es tan importante en biología, los sistemas redundantes de reparación de ADNexisten dos mecanismos principales: unión final no homóloga NHEJ y recombinación homóloga. En las células con mutación ARID1A, este estudio encontró que la vía de reparación de NHEJ se vio afectada y estas células cancerosas dependían de la recombinación homóloga para mantener el crecimiento tumoral. Sus hallazgos también explicaronpor qué los tumores deficientes en ARID1A solo responden parcialmente a la radioterapia. Cuando los investigadores agregaron un inhibidor de PARP para suprimir la reparación de recombinación homóloga después de la radiación, la capacidad de reparación de ADN en células cancerosas mutadas ARID1A irradiadas se vio frustrada, ya que tanto el NHEJ como los mecanismos de recombinación homóloga estaban defectuosos.
"Las roturas de ADN inducidas por la radiación, que no pueden repararse eficientemente en tumores con deficiencia de ARID1A, preparan estas células tumorales para una mayor vulnerabilidad a los inhibidores de PARP", explica Shih.
Varios inhibidores de PARP están clínicamente disponibles y aprobados para tratar cánceres de ovario y de mama relacionados con la mutación BRCA. Los inhibidores de PARP se han probado antes contra tumores deficientes en ARID1A antes, dice Shih, pero con un éxito limitado contra esos tumores. El nuevo estudio puede ayudar a explicarpor qué, agrega.
Dada la disponibilidad clínica de los inhibidores de PARP y el beneficio clínico establecido de la irradiación local, se espera que el siguiente paso sea determinar la seguridad y la dosis de esta combinación a través de un ensayo clínico de fase I, según los coautores Akila Viswanathan, MD,MPH, M.Sc., director interino del Departamento de Oncología Radioterápica y Ciencias de Radiación Molecular de Johns Hopkins, y Stéphanie Gaillard, MD, Ph.D., directora del Centro de Ensayos Clínicos Ginecológicos de Johns Hopkins.
Otros investigadores fueron Youngran Park, M. Herman Chui, Yohan Suryo Rahmanto, Zheng-Cheng Yu, Ayse Ayhan, Sonia Franco, Anthony Leung y el co-autor correspondiente, Tian-Li Wang, en el Sidney Kimmel Comprehensive Cancer Center,y Raghavendra Shamanna, Marina Bellani, Michael Seidman y Vilhelm Bohr en el Instituto Nacional sobre el Envejecimiento.
La investigación fue apoyada por el National Cancer Institute, la Gray Foundation y el Richard W. TeLinde Endowment Fund.
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Materiales proporcionado por Medicina Johns Hopkins . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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