Los cánceres epiteliales, como los cánceres de pulmón y páncreas, usan la molécula ανβ3 para ganar resistencia a los medicamentos a las terapias estándar contra el cáncer y volverse altamente metastásicos. En un artículo publicado en Investigación del cáncer investigadores de la Facultad de Medicina de la Universidad de California en San Diego identificaron un nuevo enfoque terapéutico en modelos de ratones que detiene la resistencia a los medicamentos y la progresión mediante el uso de un anticuerpo monoclonal que induce al sistema inmunitario a buscar y matar las células cancerosas que expresan ανβ3.
"Este anticuerpo está diseñado para buscar y destruir las células tumorales más agresivas, resistentes a los medicamentos y con forma de tallo. Lo hace al construir un puente entre los macrófagos asociados con el tumor y estas células tumorales altamente agresivas", dijo David Cheresh, PhD, Distinguido profesor y vicepresidente de patología. "Lo que hemos podido observar en ratones es que cuando administramos este medicamento a tumores resistentes a los medicamentos, prolonga su respuesta a la atención estándar y evita su capacidad de ingresar al torrente sanguíneo."
Utilizando el anticuerpo ανβ3 LM609, Cheresh y su equipo explotaron la aparición de receptores ανβ3 en las células tumorales para redirigir a los macrófagos asociados a tumores TAM para reconocer y matar las células tumorales que expresan ανβ3.
Durante el período de estudio, no se detectó progresión tumoral ni resistencia a los medicamentos mientras los animales no tratados desarrollaron crecimiento tumoral y metástasis. La investigación en modelos de ratones se centró en células de cáncer de páncreas y de páncreas tratadas en combinación con LM609 y el inhibidor de EGFR erlotinib. Pero, elSe espera que el anticuerpo funcione en combinación con varios medicamentos que se usan actualmente para tratar pacientes con cáncer, dijo Cheresh.
"Hemos observado un vínculo muy significativo entre la aparición de tumores que expresan ανβ3 y la aparición de macrófagos asociados a tumores", dijo Cheresh, director asociado de innovación y alianzas industriales en el Centro de Cáncer Moores UC San Diego. "Normalmente, la apariciónde macrófagos asociados a tumores promueve el crecimiento tumoral y la metástasis. Sin embargo, nuestro anticuerpo arma a estos macrófagos para unirse a nuestra lucha contra el cáncer ".
Los macrófagos son células inmunes especializadas que promueven la inflamación de los tejidos, estimulan el sistema inmunitario y eliminan los restos extraños del cuerpo, incluidas las células cancerosas. En cambio, los TAM crean un entorno pro-tumoral que acelera el crecimiento tumoral, la angiogénesis el desarrollo de nuevos vasos sanguíneos paraapoyar el tumor y suprime el reconocimiento inmunitario del tumor por la respuesta inmunitaria del huésped.
A medida que los tumores progresan, la abundancia de TAM aumenta, lo que permite que el cáncer se vuelva más agresivo y se propague. A medida que los tumores se vuelven resistentes a los medicamentos, aparece ανβ3 en las superficies celulares.
El laboratorio de Cheresh descubrió previamente que ανβ3 está regulado positivamente en varias células durante la reparación normal de heridas y en células cancerosas a medida que el cáncer se vuelve invasivo. En ambos casos, esta molécula provoca que las células entren en un estado tolerante al estrés. En las células epiteliales normales, este estadoles permite iniciar la remodelación del tejido, como la curación. En el cáncer, permite que las células se vuelvan resistentes a los medicamentos y altamente metastásicas.
El estudio actual reveló un nuevo enfoque para inducir a los TAM a revertir el curso, matando las células cancerosas en lugar de apoyarlas. El anticuerpo incita a estos macrófagos a comenzar a matar las células tumorales a través de un mecanismo conocido como citotoxicidad dependiente de anticuerpos ADCC.
"Estos resultados fueron inicialmente inesperados ya que los macrófagos generalmente destruyen las células a través de la fagocitosis, un proceso que los involucra literalmente devorando las células extrañas o diana", dijo Cheresh, miembro de la facultad del Consorcio de Sanford para Medicina Regenerativa. "Además, ADCC es típicamentese sabe que es inducida por células asesinas naturales, pero vimos muy pocas de estas células NK en los cánceres resistentes a los fármacos en etapa tardía que hemos examinado ".
"Creemos que la efectividad de este anticuerpo se basa en tres cosas: su capacidad para reconocer cánceres resistentes a los medicamentos. Su capacidad para unirse a un receptor particular en macrófagos asociados a tumores. Y su capacidad para inducir ADCC de estos altamente agresivoscélulas tumorales "
La proteína CD47, que se encuentra en muchas células del cuerpo y a menudo es secuestrada por las células cancerosas, le dice a los macrófagos que no coman estas células. El anticuerpo ανβ3 evita la señal CD47 "no me comas" al inducir ADCC en lugar dea la fagocitosis.
"En nuestros estudios, los macrófagos no están matando a través de la fagocitosis que sería bloqueada por la aparición de CD47 en el objetivo de las células tumorales. Por el contrario, estamos induciendo a los macrófagos a matar a su objetivo de células tumorales por su capacidad de mediar ADCC.el anticuerpo que estamos utilizando es unir el macrófago a la célula tumoral que expresa ανβ3 como un objetivo. Cuando esto ocurre, libera una sustancia citotóxica que mata la célula tumoral ".
El equipo está produciendo actualmente una versión humanizada de este anticuerpo, que Cheresh espera que haga en humanos lo que LM609 hace en ratones.
Los coautores incluyen: Hiromi I. Wettersten, Sara M. Weis, Paulina Pathria, Tami Von Schalscha, Toshiyuki Minami y Judith A. Varner, todos en UC San Diego.
Los fondos para esta investigación vinieron, en parte, de los Institutos Nacionales de Salud R01CA045726, U01CA217885-01, T32 OD017853, T32 HL086344, T32 CA009523, V Foundation Translational Research Award, y la beca Daiichi-Sankyo Foundation of Life Scienceconceder.
Fuente de la historia :
Materiales proporcionado por Universidad de California - San Diego . Original escrito por Yadira Galindo. Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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