Los tratamientos han sido difíciles de identificar para una enfermedad neurológica rara llamada Charcot-Marie-Tooth CMT, en parte porque existen tantas variaciones de la condición. Hasta ahora, las mutaciones en más de 90 genes se han relacionado positivamente con el trastorno; un paciente necesita solo una de esas mutaciones para que surja la enfermedad.
Independientemente de qué mutación genética esté presente, la CMT inflige daño universal en el sistema nervioso periférico de los pacientes, que se extiende desde la médula espinal hasta las manos y los pies. Por esa razón, los pacientes a menudo experimentan dificultades con el equilibrio, la marcha y las habilidades motoras finas,como abotonarse una camisa.
"Las mutaciones genéticas de la CMT son bien entendidas, pero los mecanismos causantes de enfermedades siguen siendo un misterio a nivel molecular y celular", dice el profesor de investigación de Scripps, Xiang-Lei Yang, PhD, quien dirigió la investigación ".estudio, tomamos un enfoque de abajo hacia arriba, buscando puntos en común entre las diferentes mutaciones en uno de estos genes con la esperanza de que descubramos nuevas ideas para el tratamiento ".
En una investigación que aparece en la revista PNAS Yang y su equipo se centraron en las enzimas ubicuas conocidas como sintetasas de aminoacil-ARNt. Estas enzimas no solo son la especialidad de investigación de larga duración de Yang, sino también la familia de proteínas más grande vinculada a la enfermedad de CMT. Estas enzimas se unen en todo el cuerpo.los aminoácidos apropiados para iniciar el primer paso de la fabricación de nuevas proteínas. Teniendo en cuenta que las proteínas son los componentes básicos de todo, desde la sangre y las hormonas hasta la piel y los huesos, este proceso es fundamental para la vida humana.
Yang dice que una investigación anterior, que examinó las enzimas mutadas independientemente de otra biología, había demostrado que las sintetasas de aminoacil-ARNt afectadas por la enfermedad no funcionaban tan bien como sus contrapartes saludables. En el mundo científico, esto se conoce como un"pérdida de función."
Pero usando muestras de pacientes y observando las enzimas en su entorno celular natural, el laboratorio de Yang encontró algo diferente: cualquier pérdida de función desapareció cuando las enzimas mutadas se combinaron con otras enzimas saludables que existen dentro de una célula. El hallazgo tiene sentido, dice ella., ya que la CMT sería mucho más grave si la función biológica crucial de esta enzima estuviera mal.
Pero si no hubo pérdida de la función, ¿cómo se implicaron estas enzimas mutadas en la enfermedad? Esa fue la siguiente pregunta que Yang intentó responder. Para esta línea de investigación, miró la forma en lugar de la función.
Utilizando herramientas de análisis bioquímicos y biofísicos, Yang y su equipo descubrieron que las enzimas mutadas adquirieron una forma extendida inusual. Esto es diferente a sus contrapartes saludables, que tienen un diseño más compacto con una superficie mucho menos expuesta.
"El área de superficie adicional puede crear interacciones no deseadas con proteínas cercanas, y estas interacciones podrían ser lo que conduce a un estado enfermo", dice Yang. De hecho, estudios posteriores mostraron que la gravedad de la enfermedad probablemente esté relacionada con el grado en que la enzimala forma era relajada o extendida
Como su próximo paso de investigación, Yang planea profundizar en la conexión entre las diferentes formas de CMT, lo que puede conducir a estrategias generales para tratar la enfermedad. Su motivación, además de la necesidad de comprensión de un científico, son pacientes con CMTy sus familias, muchas de las cuales se han acercado personalmente a ella.
"Una de cada 2.500 personas tiene CMT, y hoy no hay terapia disponible para ayudarlas", dice Yang. "Creemos que el mejor camino para un tratamiento es comenzar por comprender lo que es fundamentalmente incorrecto en el entorno biológico de este complejoenfermedad neurodegenerativa."
Este trabajo fue apoyado por los Institutos Nacionales de Salud [Grant R01 GM088278] y una beca de la Fundación Nacional para la Investigación del Cáncer.
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Materiales proporcionado por Instituto de Investigación Scripps . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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