La célula humana tiene una amplia variedad de receptores en su superficie a la que se pueden unir muchas moléculas y fármacos terapéuticos para activar las señales dentro de la célula para regular las diferentes funciones fisiológicas. Los GPCR son la familia más grande y muy importantede receptores en células humanas.
Un tercio de todos los medicamentos aprobados se dirigen a los GPCR de una forma u otra. Sin embargo, para aproximadamente un tercio de los GPCR, la comunidad científica no sabe qué moléculas, o ligandos, como se les llama, se unen al receptor y activanseñal.
Ahora investigadores de la Universidad de Copenhague, junto con colaboradores de la Universidad de Carolina del Norte en Chapel Hill y la Universidad Thomas Jefferson han descubierto nuevos sistemas de señalización: cinco GPCR activados por 17 ligandos peptídicos. El nuevo estudio, que se publica en Celda , por lo tanto, expande la red péptido-GPCR conocida de 348 a 415 interacciones o en un 19 por ciento en total.
"Los investigadores pueden pasar toda su carrera estudiando un sistema de señalización GPCR porque su potencial terapéutico es enorme, como lo demuestra la gran cantidad de medicamentos médicos que los atacan. En este estudio, hemos identificado cinco nuevos sistemas de este tipo. En otras palabras, estono ocurre todos los días y podría tener enormes implicaciones para el desarrollo de fármacos ", dice el autor principal del estudio, David E. Gloriam, profesor del Departamento de Diseño de Medicamentos y Farmacología, UCPH.
esfuerzo interdisciplinario
Los investigadores querían encontrar péptidos que funcionen como moléculas de señalización porque representan alrededor del 71 por ciento de todos los ligandos conocidos que se unen a GPCR y se prueban cada vez más en ensayos clínicos. En resumen, los péptidos fueron un buen lugar para comenzar en la búsqueda denuevas moléculas de señalización.
Se identificaron ligandos peptídicos potenciales de todas las proteínas en una célula, el llamado proteoma, que consta de alrededor de 20,000 proteínas. Los investigadores se centraron en aquellos que son secretados por la célula, ya que los péptidos que funcionan como moléculas de señalización necesitan ser secretadosLuego filtraron todos aquellos con una función previamente conocida.
En el proyecto de investigación, utilizaron el aprendizaje automático para predecir qué péptidos potenciales podrían ser ligandos para GPCR. Los cálculos tomaron en cuenta los genomas de más de 300 especies e intentaron responder en qué medida los péptidos estaban "conservados evolutivamente" o teníanlas mismas características que los péptidos en la especie.
"Al combinar el diseño computacional de medicamentos con farmacología, aprendizaje automático y genómica, hemos utilizado un método verdaderamente colaborativo para identificar estos nuevos aspectos de la biología humana. No hubiéramos podido identificar tantos pares si no hubiera sido por elnaturaleza interdisciplinaria de nuestro método ", dice David E. Gloriam.
Alto potencial de traducción
Los investigadores seleccionaron 218 ligandos potenciales que examinaron contra 21 receptores con tres técnicas de vanguardia diferentes para capturar las diferentes respuestas del receptor: distribución de masa física dentro de la célula, internalización del receptor en la célula y el reclutamiento de una proteína llamada beta-arrestin. Los investigadores utilizaron tres técnicas porque usar solo una podría perder algunas señales que usan otras vías. Este trabajo no hubiera sido posible sin las colaboraciones con el profesor Hans Bräuner-Osborne.
Este proceso experimental integral tomó más de 3 años de trabajo de laboratorio y al final, los investigadores identificaron los cinco GPCR emparejados con 27 ligandos peptídicos. El gen de origen de los ligandos peptídicos identificados se ha implicado previamente en muchas enfermedades, incluidas las genéticas, nerviosassistema y trastornos neoplásicos.
Esto sugiere a los investigadores que los sistemas de señalización identificados tienen un alto potencial de traducción como objetivos terapéuticos. Ahora continuarán la investigación para investigar cómo funcionan cada uno de los cinco sistemas de señalización y pueden afectar la fisiología humana.
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Materiales proporcionado por Universidad de Copenhague, Facultad de Ciencias Médicas y de Salud . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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