Los investigadores han diseñado un nuevo plan de ataque contra un grupo de cánceres cerebrales infantiles mortales llamados colectivamente gliomas difusos de la línea media DMG, que incluyen el glioma pontino intrínseco difuso DIPG, el glioma talámico y el glioma de la médula espinal. Científicos de los Institutos Nacionales de Salud, Stanford University, California, y Dana-Farber Cancer Institute, Boston, identificaron un par de medicamentos que trabajaban juntos para matar las células cancerosas y contrarrestar los efectos de una mutación genética que causa las enfermedades.
Los investigadores demostraron que la combinación de los dos medicamentos, panobinostat y marizomib, era más eficaz que cualquiera de los dos por sí solo para matar las células de pacientes con DMG cultivadas en el laboratorio y en modelos animales. Sus estudios también revelaron una vulnerabilidad previamente no reconocida en el cáncercélulas que los científicos pueden explotar para desarrollar nuevas estrategias contra el cáncer y enfermedades relacionadas. Los resultados se publicaron el 20 de noviembre en Medicina traslacional científica .
el cribado matricial brinda información y aumenta las opciones
Los DMG son tumores agresivos y difíciles de tratar que representan la principal causa de muerte relacionada con el cáncer de cerebro entre los niños de EE. UU. Por lo general, los DMG afectan a unos pocos cientos de niños al año entre las edades de 4 y 12; la mayoría de los niños mueren dentro de un año del diagnóstico. La mayoría de los casos de DMG son causados por una mutación específica en los genes de las histonas. Las histonas son complejos de proteínas en el núcleo celular. El ADN se envuelve alrededor de las histonas para formar cromatina, que empaqueta el ADN en el núcleo. La forma en que el ADN se enrolla y desenrolla alrededor de las histonas está influenciada por enzimas, incluidas las histonas desacetilasas. Estas enzimas agregan o eliminan etiquetas químicas que controlan indirectamente si los genes están activados o desactivados.
En un estudio anterior, la neurooncóloga de Stanford Michelle Monje. MD, Ph.D., y sus colegas demostraron que el panobinostat, que bloquea las enzimas histonas desacetilasas clave, podría restaurar la función de las histonas DIPG a un estado más normal.ya en las primeras pruebas clínicas en pacientes con DIPG, su utilidad puede ser limitada porque las células cancerosas pueden aprender a evadir sus efectos. Por lo tanto, el equipo de Monje quería identificar otros medicamentos posibles, y combinaciones de ellos, que podrían afectar el cáncer.
"Muy pocos cánceres pueden tratarse con un solo medicamento", dijo Monje, autor principal del estudio que trata a niños con DIPG y otros gliomas difusos de la línea media. "Sabemos desde hace mucho tiempo que necesitaríamos más deuna opción de tratamiento para DIPG. El desafío es priorizar las correctas cuando hay miles de opciones potenciales. Esperamos que esta combinación ayude a estos niños ".
Monje y la Dra. Katherine Warren del Instituto Nacional del Cáncer, ahora en el Instituto del Cáncer Dana-Farber y el Hospital Infantil de Boston, colaboraron con Craig Thomas, Ph.D., y sus colegas en el Centro Nacional para el Avance de las Ciencias Traslacionales NCATS de los NIHThomas y su equipo utilizaron la experiencia en detección de fármacos y la tecnología de detección de matrices de NCATS para examinar fármacos y combinaciones de fármacos para ver cuáles eran tóxicos para las células del paciente DIPG.
Las tecnologías de detección de alto rendimiento habilitadas por robótica de NCATS permiten a los científicos probar rápidamente miles de medicamentos y combinaciones de medicamentos diferentes en una variedad de formas. Los científicos pueden examinar los medicamentos individuales y las combinaciones más prometedores y determinar las dosis más efectivas de cada medicamento.y aprenda más sobre los posibles mecanismos por los que actúan estos fármacos.
Los investigadores de NCATS estudiaron por primera vez los efectos de fármacos únicos aprobados y compuestos de investigación en modelos de células DIPG cultivadas en el laboratorio a partir de células de pacientes. Se centraron en agentes que podrían matar las células DIPG y cruzar la barrera hematoencefálica protectora del cerebro, una necesidadpara que un fármaco sea eficaz contra DIPG en los pacientes. Luego, el equipo probó los agentes individuales más eficaces en varias combinaciones.
"Las pantallas de drogas tan grandes y complejas requieren un tremendo esfuerzo de colaboración", dijo Thomas, también autor principal del estudio. "NCATS fue diseñado para reunir a biólogos, químicos, ingenieros y científicos de datos de una manera que permita estos estudios técnicamente desafiantes."
Si bien hubo múltiples resultados prometedores de estas pruebas, el equipo se centró en la combinación de inhibidores de histona desacetilasa como el panobinostat con medicamentos llamados inhibidores del proteasoma como marizomib. Los inhibidores del proteasoma bloquean los procesos normales de reciclaje de proteínas de las células. El panobinostat-marizomib fue altamente tóxica para las células DIPG en varios modelos, incluidos cultivos de células tumorales DIPG que representaban los principales subtipos genéticos de la enfermedad y ratones con células trasplantadas de tumores de pacientes. La combinación también redujo el tamaño del tumor en ratones y aumentó su supervivencia. ASe encontró una respuesta similar en modelos DMG de médula espinal y tálamo desarrollados a partir de células cultivadas en cultivo de células de pacientes.
Mecanismos en juego
Los estudios de detección también proporcionaron pistas importantes sobre la forma en que funcionaban los medicamentos. A partir de estos datos, el equipo colaborativo realizó posteriormente una serie de experimentos que mostraron que las células DIPG respondían a estos medicamentos desactivando un proceso bioquímico en las mitocondrias de la célula.que es en parte responsable de la creación de ATP, que proporciona energía a las células. La combinación de fármacos básicamente detiene la producción de ATP de las células tumorales.
"La combinación de medicamentos panobinostat-marizomib expuso una vulnerabilidad metabólica desconocida en las células DIPG", dijo el primer autor Grant Lin, Ph.D., de la Facultad de Medicina de la Universidad de Stanford. "No esperábamos encontrar esto, y representauna nueva y emocionante vía para explorar en el desarrollo de futuras estrategias de tratamiento para los gliomas difusos de la línea media ".
Hay planes en marcha para ensayos clínicos de la combinación de medicamentos y de marizomib solo.
"Muchos medicamentos que probamos tienen múltiples efectos sobre las células DIPG", dijo Warren, autor principal del estudio. "El panobinostat, por ejemplo, inhibe una enzima específica, pero tiene otros mecanismos que funcionan en las células tumorales que pueden contribuir a su eficacia. Todavía estamos tratando de comprender los diversos talones de Aquiles en estas células cancerosas. Este trabajo es un paso importante en la traducción de nuestros datos preclínicos en pacientes ".
Monje enfatizó que la combinación de panobinostat-marizomib podría ser un componente importante de una estrategia de múltiples terapias, incluidos los enfoques que aprovechan el sistema inmunológico y los que alteran los factores en el microambiente del tumor de los que dependen las células del glioma para crecer. Como Warren, Monje enfatizó eles necesario comprender mejor cómo los medicamentos se dirigen e impactan en las vulnerabilidades de las células DIPG.
"Nuestro trabajo con NCATS mostró la necesidad de recopilar más datos preclínicos de una manera sistemática y de alto rendimiento para comprender y priorizar las estrategias y agentes a combinar", dijo Monje. "De lo contrario, estamos probando cosas con uno o dos medicamentos enun tiempo y el diseño de ensayos clínicos sin datos preclínicos basados en mecanismos de acción hipotéticos. Queremos dejar atrás estas conjeturas y proporcionar evidencia preclínica para orientar las decisiones clínicas y las direcciones de la investigación ".
Lin agregó: "La idea es obtener tantas herramientas eficaces como sea posible con las que trabajar y que puedan tener un impacto en los pacientes".
Fuente de la historia :
Materiales proporcionado por NIH / Centro Nacional para el Avance de las Ciencias Traslacionales NCATS . Nota: el contenido se puede editar por estilo y longitud.
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