Los investigadores han descubierto mecanismos clave y detalles estructurales de un proceso biológico fundamental: cómo un núcleo celular y su material cromosómico se reorganiza después de la división celular. Los nuevos hallazgos en la arquitectura y función cromosómica pueden ofrecer importantes conocimientos sobre la salud y la enfermedad humana.
"Durante la mitosis, cuando una célula se divide en dos células hijas, prácticamente todos los genes se desactivan temporalmente y las estructuras intrincadas de las fibras de cromatina, la sustancia de los cromosomas, se interrumpen", dijo el líder del estudio Gerd A. Blobel, MD, PhD, quien ocupa la Cátedra Dotada Frank E. Weise III en Hematología Pediátrica en el Hospital de Niños de Filadelfia CHOP. "Después de la mitosis, las células hijas reconstruyen fielmente las complejas estructuras de cromatina dentro de cada núcleo celular".
En su estudio, publicado el 27 de noviembre en Naturaleza , Blobel y sus colegas describen las estructuras biológicas y las fuerzas dinámicas que impulsan la reorganización cromosómica después de la mitosis.
Blobel dijo que, a pesar de la importancia crítica del ciclo celular, en el que las células crecen y se dividen, pocos científicos investigaron previamente los mecanismos de reconstrucción de la cromatina. "Durante mucho tiempo ha sido una pregunta abierta en biología sobre cómo se organiza exactamente el genoma en elnúcleo. Todas las bases de ADN en el genoma de una célula, si se desenrollan en una línea recta, se extenderían por dos metros. Sin embargo, este material está confinado en un pequeño espacio dentro de cada núcleo celular, y requiere un embalaje altamente organizado ".
Blobel y la coautora correspondiente Jennifer E. Phillips-Cremins, PhD, del Departamento de Bioingeniería de la Facultad de Ingeniería y Ciencias Aplicadas de la Universidad de Pensilvania, reunieron a sus respectivos equipos con colegas de la Universidad Estatal de Pensilvania, liderados por Ross CHardison, PhD, experto en regulación de genes y colaborador de Blobel desde hace mucho tiempo. El primer autor fue Haoyue Zhang, PhD, de CHOP.
El equipo de investigación realizó sus experimentos en células formadoras de sangre de un modelo de ratón bien establecido. Usaron técnicas sofisticadas llamadas captura de conformación cromosómica de alto rendimiento Hi-C que detectan y mapean interacciones a través del espacio tridimensional entre sitios específicos enADN cromosómico. Estos mapas también permitieron a los científicos medir tales interacciones en diferentes momentos del ciclo celular. En total, las herramientas detectaron aproximadamente 2 mil millones de interacciones durante la mitosis y posteriormente, cuando se reconstruyen los núcleos hijos.
El estudio detectó la formación de estructuras en cromatina: la aparición y expansión de compartimentos transcripcionalmente activos y silenciados; la creación de contacto entre regiones reguladoras del genoma; y cambios en las llamadas proteínas arquitectónicas llamadas CTCF y cohesina que ayudan a esculpir elgenoma ". Nuestros hallazgos describen un marco jerárquico dinámico de la secuencia mediante la cual los cromosomas se reconstruyen después de la mitosis", dijo Blobel.
Además de delinear un proceso crucial en la biología celular, la investigación profundizó en lo que Blobel llamó "la complicada interacción entre la arquitectura de la cromatina y la transcripción génica". La transcripción, la conversión de la información codificada en el ADN en su equivalente en ARN, se detiene temporalmente durantemitosis, pero luego se reactiva en las células hijas. Debido a que las mutaciones genéticas que alteran la arquitectura o transcripción del genoma normal pueden desempeñar un papel clave en la enfermedad, una mejor comprensión de la arquitectura de la cromatina tiene una importancia clínica potencial.
Para tomar un ejemplo, los investigadores de CHOP y de otros lugares han investigado las cohesinopatías, defectos en la cohesina que causan subtipos de trastornos genéticos multisistémicos como el síndrome de Cornelia deLange. "Las anormalidades en las estructuras relacionadas con la cromatina son relevantes para la enfermedad, por lo que una implicación deEl estudio es que las enfermedades que afectan las estructuras de cromatina deben verse a través de la lente del ciclo celular ", dijo Blobel.
En resumen, agregó Blobel, "el nuevo estudio ofrece información importante sobre aspectos fundamentales de un proceso clave en biología: la organización de la cromatina en el espacio y el tiempo".
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Materiales proporcionado por Hospital de Niños de Filadelfia . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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