Investigadores del Instituto Babraham, el Instituto Europeo de Bioinformática de EMBL EMBL-EBI, el Instituto CRUK de Cambridge y el Wellcome - MRC Cambridge Stem Cell Institute han proporcionado el primer análisis epigenómico de gastrulación unicelular, un proceso crucial en el desarrollo embrionario tempranoLos investigadores analizaron más de 1,000 células de embriones de ratón para comprender los eventos de cebado epigenético que preceden a la gastrulación y las decisiones del destino celular que establecen. Los hallazgos, publicados hoy miércoles en Naturaleza , descubre conocimientos fundamentales sobre los procesos que programan el destino celular en el embrión temprano para generar todos los órganos y tejidos del cuerpo.
Al igual que con la construcción de un edificio, uno de los primeros pasos antes de crear la estructura vertical es establecer los cimientos y el plano del piso. El desarrollo de los mamíferos no es tan diferente. El proceso de gastrulación toma al embrión de una bola de células en gran medida indiferenciadasy establece los ejes de cabeza a cola y de adelante hacia atrás y tres capas celulares fundamentales que son responsables de crear partes específicas del embrión.
Las tres capas llamadas capas germinales establecidas durante la gastrulación son el ectodermo, el mesodermo y el endodermo. El ectodermo da lugar a la piel y al sistema nervioso, el mesodermo especifica el desarrollo de varios tipos de células, como hueso, músculo y tejido conectivo, y las células en la capa de endodermo se convierten posteriormente en los revestimientos del sistema digestivo y respiratorio, y forman órganos como el hígado y el páncreas.
Sobre la base de un progreso emocionante en el uso de técnicas computacionales y unicelulares de vanguardia para comprender el desarrollo temprano, los investigadores utilizaron dos métodos pioneros para recopilar y analizar los datos de gastrulación. El primero fue una técnica desarrollada en el Instituto Babraham llamada scNMT-seq secuenciación de nucleosomas, metilomas y transcriptomas de una sola célula. Esto se utilizó para obtener múltiples lecturas biológicas de 1.105 células individuales tomadas de embriones de ratón en diferentes etapas de desarrollo que abarcan el proceso de gastrulación. En cada célula, los investigadores evaluaron la expresión génicaactividad, metilación del ADN y accesibilidad a la cromatina para registrar cómo cambiaron estos a medida que las células pasaron por el proceso de gastrulación.
El segundo fue un método computacional desarrollado por investigadores de EMBL-EBI llamado Análisis de factores multiómicos MOFA. Este enfoque de aprendizaje automático, desarrollado originalmente para medicina personalizada, permitió a los investigadores unir las tres corrientes de información biológica perfiladas a partir decada celda individual
Ricard Argelaguet, estudiante de doctorado en el EMBL-EBI co-supervisado por John Marioni y Oliver Stegle, dijo que "MOFA ofrece un enfoque basado en principios para combinar datos multi-ómicos de alta dimensión. Nos ayudó a identificar los elementos en el genomaque están asociados con el compromiso del destino celular y nos permiten comprender cómo las diferentes características moleculares interactúan entre sí durante la gastrulación ".
Los investigadores encontraron que las tres capas germinales ectodermo, mesodermo y endodermo mostraron diferencias en el tiempo de los eventos epigenéticos de forma jerárquica. El análisis demostró que las células ectodermo se cebaron epigenéticamente en una etapa de desarrollo anterior. Este hallazgo puede explicar elexistencia de una ruta de desarrollo predeterminada preprogramada que especifica las identidades de la piel y el cerebro. Los eventos epigenéticos que ocurren más tarde en las células del mesodermo y del endodermo pueden actuar para desviar activamente estas células de esta ruta predeterminada al hacer que las células sean receptivas a las señales que promueven otras identidades celulares.
"Mediante el análisis de la línea de tiempo de los eventos, identificamos que la diversificación de las tres capas de gastrulación fue impulsada principalmente por eventos epigenéticos que afectan a los potenciadores específicos de la capa germinal", dijo el Dr. Stephen Clark, investigador principal y uno de los cuatro primeros autores conjuntos del artículo."Descubrimos que el epigenoma de la capa de ectodermo se estableció mucho antes en el desarrollo que los otros dos, a pesar de que los tres tipos de células surgen en un momento similar".
El profesor Wolf Reik, Jefe del Programa de Epigenética del Instituto Babraham, dijo: "Esta es la primera aplicación integral del método unicelular desarrollado aquí en el Instituto a una pregunta biológica y ofrece una nueva visión sobre cómo se establece el destino celularNuestros hallazgos desarrollan nuestra comprensión del papel del epigenoma en la definición de los compromisos del destino de las células en diferentes etapas de desarrollo, con importantes implicaciones para la biología y la medicina de células madre. Es muy agradable ver cómo la comunidad de investigación multidisciplinaria que se ha unido en esteproyecto ahora comparte el éxito de sus esfuerzos "
El Dr. John Marioni, Líder de Grupo en el EMBL-EBI y el CRUK Cambridge Institute, dijo: "La capacidad de una célula para comprometerse con un destino específico requiere la integración de una matriz compleja de diferentes señales moleculares. De manera análoga, comprender este proceso requiere combinarherramientas experimentales y computacionales de vanguardia, como se ejemplifica en este trabajo. Es importante destacar que nuestros datos y análisis proporcionan un modelo de cómo el epigenoma podría regular la elección del destino celular en otros contextos, proporcionando una plataforma de lanzamiento emocionante para futuros estudios ".
Una iniciativa de investigación recientemente anunciada, la Iniciativa de Biología del Desarrollo Humano financiada por Wellcome, utilizará los mismos métodos unicelulares para analizar células de embriones humanos. La iniciativa, que involucra a varios de los autores del artículo Profesor Wolf Reik, Dr. Gavin Kelsey, El Dr. Peter Rugg-Gunn, cada uno de los líderes del grupo en el Instituto Babraham, y el Profesor Bertie Göttgens, Investigador Principal, Wellcome - MRC Cambridge Stem Cell Institute podrían proporcionar información sobre si los mismos mecanismos de control epigenéticos funcionan de manera similar en humanos.
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Materiales proporcionado por Instituto Babraham . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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