La investigación fundamental apoyada por supercomputadoras podría ayudar a conducir a nuevas estrategias y una mejor tecnología que combata las enfermedades infecciosas y genéticas.
Los virus como el temido coronavirus 2 del síndrome respiratorio agudo severo dependen de que la membrana de la célula huésped se doble drásticamente y finalmente suelte los virus replicados atrapados dentro de la célula. Los científicos han utilizado simulaciones de supercomputadoras para ayudar a proponer un mecanismo para esta proliferación de virusAdemás, un estudio relacionado también utilizó simulaciones para encontrar un mecanismo de cómo el ADN de toda la vida agrega una base a su cadena en crecimiento durante la replicación ...
El estudio sobre la remodelación de la membrana celular, importante para la reproducción viral, el crecimiento y la comunicación celular, y otros procesos biológicos se publicó en línea en el Revista biofísica en febrero de 2020. El coautor del estudio, Qiang Cui, también formó parte de un estudio sobre la adición de bases de ADN, publicado en las Actas de la Academia Nacional de Ciencias, diciembre de 2019. Qiang Cui es profesor en los Departamentos de Química, Físicae Ingeniería Biomédica, Universidad de Boston.
Cui es también el investigador principal en ambos estudios por tiempo de supercomputadora otorgado a través de XSEDE, Extreme Science and Engineering Discovery Environment, financiado por la National Science Foundation. "Las supercomputadoras con paralelización masiva son muy necesarias para superar los límites de las simulaciones bimoleculares".Dijo Cui
Su equipo científico desarrolló simulaciones de supercomputadora de la membrana celular, en particular filamentos de la proteína Vps32, un componente principal de la clasificación endosómica requerida para el complejo de transporte ESCRT-III, que era el principal sospechoso de la fuerza impulsora que causa lamembrana celular para formar brotes en un proceso llamado invaginación de membrana. Las proteínas ESCRT funcionan en el citosol, el líquido dentro de las células que rodean los orgánulos, las subunidades celulares. Realizan diversos trabajos, como la fabricación de orgánulos, la clasificación de material reciclable en la célula y la expulsión de desechos, ymás.
La microscopía electrónica muestra que la proteína Vps32 se polimeriza o se ensambla en forma de sacacorchos durante la invaginación de la membrana. Los autores del estudio trataron de establecer si las fuerzas atomísticas dentro de Vps32 hacen que se doble y gire, en última instancia, tirando y brotando de la membrana. Desafortunadamente,Los estudios experimentales carecen actualmente de la resolución para caracterizar las interacciones proteína-membrana que conducen a las deformaciones de la membrana.
El equipo científico empleó simulaciones de dinámica molecular atomística para investigar las interfaces proteína-proteína en estructuras de filamentos unidimensionales en solución y también para encontrar los residuos que mantienen el filamento unido. También estudiaron la interfaz proteína-membrana utilizando un modelo trímero Vps32.
"Creo que la observación más interesante es que el polímero ESCRTIII que estudiamos presenta un claro giro intrínseco", dijo Cui. "Esto sugiere que la tensión de torsión que se acumula a medida que el polímero crece en la superficie podría desempeñar un papel importante en la creación depandeo tridimensional de la membrana. La gente se centró más en la flexión del filamento en el pasado "
"También mostramos explícitamente que la hélice N-terminal genera una curvatura explícita", agregó Cui. "La gente especuló sobre esto antes, ya que se sabe que las hélices anfipáticas lo hacen en otros sistemas".
Las moléculas anfipáticas contienen partes amantes del agua hidrofílicas y que odian el agua hidrofóbicas ". Sin embargo, mostrar explícitamente la curvatura generada por las fuerzas atomísticas es importante porque incluso estudios más recientes parecen argumentar que Vps32 solo es incapaz de generar membranacurvatura ", dijo Cui. El mecanismo propuesto respaldado por simulaciones básicamente implica un hoyuelo inicial y luego empujar fuera de la membrana a medida que crece el filamento de la proteína Vps32 sacacorchos, lo que eventualmente causa la invaginación del cuello de la membrana.
Las simulaciones de sistemas que contienen hasta dos millones de átomos plantearon un gran obstáculo para Cui y sus colegas. Solicitaron y obtuvieron tiempo de supercomputación a través de XSEDE, y completaron sus simulaciones en el sistema Stampede2 en el Centro de Computación Avanzada de Texas de UT Austin.
"Stampede2 ha sido crucial para nosotros para configurar estas simulaciones de membrana a una escala relativamente grande", dijo Cui.
Si bien este estudio es pura investigación, el conocimiento adquirido podría ayudar a beneficiar a la sociedad. "La remodelación de la membrana es un proceso importante que subyace en muchas funciones y eventos celulares cruciales, como la transmisión sináptica y la infección por virus. Comprender el mecanismo de remodelación de la membrana ayudará a proponerNuevas estrategias para combatir las enfermedades humanas debido a las actividades de fusión de membrana deterioradas, o para prevenir la infección viral, un tema oportuno en estos días dada la rápida propagación del nuevo coronavirus ", dijo Cui.
Cui también fue coautor de un estudio computacional que utilizó simulaciones de supercomputadora para determinar un mecanismo químico para la reacción de adición de nucleótidos, que se utiliza en la célula para agregar bases de nucleótidos a una cadena creciente de ADN.
"Al hacer eso, computacionalmente, también podemos determinar el papel de un ion metálico catalítico de magnesio que está en el sitio activo de la enzima ADN polimerasa", dijo el coautor del estudio Daniel Roston, científico asistente del proyecto en elDepartamento de Química y Bioquímica de la Universidad de California en San Diego: "Este metal ha sido un poco controvertido en la literatura. Nadie estaba realmente seguro de lo que estaba haciendo allí. Creemos que está desempeñando un papel catalítico importante".
la ADN polimerasa agrega los nucleótidos guanina, adenina, timina, citosina GATC al ADN al eliminar un protón del extremo de la cadena en crecimiento a través de la reacción con una molécula de agua ". Cuando decimos en el estudio que una molécula de agua sirve comola base, sirve como base para eliminar un protón, una química de base ácida. Lo que queda allí después de eliminar el protón es mucho más activo químicamente para reaccionar con un nuevo nucleótido que necesita ser agregado al ADN ", dijo Roston.
La química necesita múltiples transferencias de protones en un sitio activo complejo. Las sondas experimentales que usan cristalografía de rayos X no han podido distinguir entre las muchas posibles vías de reacción.
"Las simulaciones ofrecen un complemento a la cristalografía porque puedes modelar en todos los hidrógenos y ejecutar simulaciones de dinámica molecular, donde permites que todos los átomos se muevan en la simulación y vean a dónde quieren ir, y qué interacciones los están ayudando a obtenerhacia dónde deben ir ", dijo Roston." Nuestro papel era hacer estas simulaciones de dinámica molecular y probar diferentes modelos de cómo se mueven los átomos durante la reacción y probar diferentes interacciones que están ayudando a eso ".
El número de cálculos de energía necesarios para completar las simulaciones de dinámica molecular fue enorme, del orden de 10e8 a 10e9 para el sistema con miles de átomos y muchas interacciones complejas. Esto se debe a que los pasos de tiempo en la resolución correcta son del orden de femtosegundos,10e-15 segundos.
"Las reacciones químicas, la vida, no ocurren tan rápido", dijo Roston. "Sucede en una escala temporal de personas que hablan entre sí. Cerrar esta brecha en la escala temporal de muchos, muchos órdenes de magnitud requiere muchos pasos en sus simulaciones. Muy rápidamente se vuelve computablemente intratable "
"Una de las mejores cosas de XSEDE es que podemos aprovechar una tonelada de potencia computacional", agregó Roston. A través de XSEDE, Roston y sus colegas usaron alrededor de 500,000 horas de CPU en el sistema Comet en el Centro de Supercomputadoras de San Diego.Comet les permitió ejecutar simultáneamente muchas simulaciones diferentes que se alimentan entre sí.
Dijo Roston: "La replicación del ADN es de lo que se trata la vida. Estamos llegando al corazón de cómo sucede eso, el proceso realmente fundamental para la vida tal como la conocemos en la Tierra. Esto es tan importante, realmente deberíamos entender cómofunciona a un nivel profundo. Pero también hay aspectos importantes de la tecnología, como CRISPR, que aprovechan este tipo de trabajo para desarrollar sistemas para manipular el ADN. Comprender los detalles de cómo ha evolucionado la vida para manipular el ADN jugará un papel importante.papel en alimentar nuestra comprensión y nuestra capacidad de aprovechar las tecnologías en el futuro ".
'La simulación molecular de propiedades mecánicas y actividades de membrana de los complejos ESCRT-III' se publicó en línea en la revista Revista biofísica en febrero de 2020. Los coautores del estudio son Taraknath Mandal y Qiang Cui de la Universidad de Boston; Wilson Lough, Saverio E. Spagnolie y Anjon Audhya de la Universidad de Wisconsin-Madison. La financiación del estudio provino de la National Science Foundation.también están respaldados en parte por el Grupo de Computación Compartida, que es administrado por los Servicios de Computación de Investigación de la Universidad de Boston.
'Las simulaciones extensivas de energía libre identifican el agua como la base en la adición de nucleótidos por la ADN polimerasa' se publicó en las Actas de la Academia Nacional de Ciencias en diciembre de 2019. Los coautores del estudio son Daniel Roston de la Universidad de California en San Diego; Darren Demapan de la Universidad de Wisconsin-Madison; y Qiang Cui de la Universidad de Boston. El financiamiento del estudio provino de los Institutos Nacionales de Salud.
Fuente de la historia :
Materiales proporcionado por Universidad de Texas en Austin, Centro de Computación Avanzada de Texas . Original escrito por Jorge Salazar. Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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