Los ingenieros biológicos del MIT han creado un modelo de múltiples tejidos que les permite estudiar las relaciones entre los diferentes órganos y el sistema inmunitario, en una plataforma microfluídica especializada sembrada con células humanas.
Utilizando este tipo de modelo, a veces llamado "órganos en un chip" o "fisioma en un chip", el equipo de investigación pudo explorar el papel de las células inmunes circulantes en la colitis ulcerosa y otras enfermedades inflamatoriasTambién descubrieron que un subproducto metabólico generado por bacterias que viven en el intestino humano juega un papel importante en estas condiciones inflamatorias.
"Hemos demostrado que ahora puedes comenzar a atacar algunas de estas enfermedades inflamatorias crónicas realmente espinosas diseñando experimentos en estos órganos en chips", dice Linda Griffith, profesora de Innovación Docente de la Escuela de Ingeniería, profesora de biologíaingeniería y ingeniería mecánica, y el autor principal del estudio.
Este enfoque, descrito hoy en la revista Sistemas celulares los investigadores dicen que también podría prestarse para estudiar muchas otras enfermedades complejas.
"Ahora tenemos opciones para realmente disminuir o aumentar el nivel de complejidad de la enfermedad, bajo condiciones controladas y sistemáticas", dice Martin Trapecar, un postdoc del MIT y autor principal del artículo.
Modelos complejos
Hace casi 20 años, el laboratorio de Griffith comenzó a trabajar en un modelo del hígado humano conocido como "chip de hígado". Este sistema, que consiste en tejido de hígado humano diseñado desarrollado en un andamio especializado, puede usarse para probar la toxicidad de los medicamentosMás recientemente, ha estado trabajando en réplicas a pequeña escala de muchos órganos interconectados, también conocidos como sistemas microfisiológicos MPS. En 2018, informó el desarrollo de una plataforma que podría usarse para modelar interacciones entre hasta 10 órganos enun momento.
Este tipo de dispositivos son adecuados para analizar enfermedades complejas, incluidas aquellas que involucran múltiples órganos, están influenciadas por el sistema inmune o no pueden ser explicadas por un solo gen o un pequeño número de genes.
"Queríamos crear tecnologías que le permitieran conectar varios sistemas de órganos juntos, para poder comenzar a desarrollar nuevas herramientas para combatir las enfermedades inflamatorias crónicas", dice Griffith. "En el desarrollo de medicamentos, el campo realmente lucha con todo lo que no seauna enfermedad de un solo gen ".
en el nuevo Sistemas celulares estudio, ella y Trapecar se propusieron modelar las interacciones entre dos órganos, el colon y el hígado. También querían estudiar cómo el sistema inmunitario, especialmente las células T, influye en esos órganos. Ya se sabe que hasta el 80 por ciento delos pacientes con una enfermedad autoinmune hepática crónica llamada colangitis esclerosante primaria también padecen enfermedad inflamatoria intestinal EII. Y los pacientes con EII tienen una probabilidad mucho mayor de desarrollar trastornos autoinmunes del hígado.
El nuevo sistema contiene células de colon tomadas de pacientes con colitis ulcerosa, junto con células hepáticas sanas. Los investigadores descubrieron que cuando estos tejidos estaban conectados, su comportamiento fisiológico cambiaba por completo en comparación con cuando están aislados. Inflamación en el tejido intestinal de colitis ulcerosadisminuyó cuando el tejido estuvo expuesto a células hepáticas sanas. Al mismo tiempo, los genes y las vías celulares involucradas en el metabolismo y la función inmune se volvieron más activos en ambos órganos.
Luego, los investigadores agregaron dos tipos de células T al sistema: células reguladoras T CD4 +, que suprimen otras células inmunes, y células TH17, que estimulan la inflamación. Agregar estas células T a la interacción intestino-hígado aumentó rápidamente la inflamación y recreó ciertascaracterísticas de la EII y las enfermedades hepáticas autoinmunes.
Por último, los investigadores decidieron investigar el papel potencial de las moléculas llamadas ácidos grasos de cadena corta SCFA en la enfermedad inflamatoria. Estas moléculas son producidas por microbios en el intestino humano mientras se alimentan de fibra no digerida. Los SCFA, que incluyen butirato,El propionato y el acetato se producen en grandes cantidades y representan aproximadamente el 10 por ciento de nuestras necesidades diarias de energía.
Si bien estos compuestos tienen muchos efectos beneficiosos en el cuerpo humano, incluida la reducción de la inflamación, algunos estudios en los últimos años han sugerido que los SCFA también pueden causar daño al estimular la inflamación. El nuevo estudio del MIT encontró que agregar SCFA al modelo de colitis ulcerosa en gran medidainflamación exacerbada en todo el hígado y el intestino, pero solo si las células T ya estaban presentes.
"La hipótesis que formamos, basada en estos estudios, es que el papel de los ácidos grasos de cadena corta parece depender de cuánto esté involucrado el sistema inmunitario adaptativo que incluye las células T", dice Trapecar.
Es decir, en las primeras etapas de la inflamación, cuando las células T no están muy involucradas, los SCFA pueden ayudar a reducir la inflamación. Pero cuando se reclutan muchas células T efectoras, los SCFA estimulan que sean aún más inflamatorias. Esto podría ser útil en casos deinfección, para ayudar al cuerpo a defenderse de los invasores, pero también puede acelerar los trastornos autoinmunes.
Modelado de trastornos cerebrales
Este estudio surgió de un proyecto relacionado en el que los investigadores planearon analizar las interacciones entre el intestino, el hígado y el cerebro. Un estudio reciente de Sarkis Mazmanian, profesor de microbiología en Caltech, mostró que en un modelo de ratón con Parkinson, los ratones libres de gérmenes desarrollaron signos de la enfermedad más tarde que aquellos alojados en condiciones regulares. El estudio sugirió que los SCFA producidos por los microbios podrían contribuir a los fenómenos observados y la progresión de la enfermedad.
El laboratorio de Griffith ahora está trabajando para usar el sistema MPS para arrojar luz sobre la conexión entre los SCFA y la enfermedad de Parkinson. Los investigadores también planean estudiar otras enfermedades complejas, con la esperanza de que sus resultados ayuden a guiar el desarrollo de nuevos tratamientos para trastornos queactualmente son difíciles de tratar
"Realmente necesitas modelos muy complejos", dice Griffith. "Ciertamente puedes obtener hipótesis de modelos animales, pero para avanzar realmente en el desarrollo de fármacos, necesitas mejores formas de identificar objetivos que se basan en muestras de pacientes humanos".
La investigación fue financiada por la Agencia de Proyectos de Investigación Avanzada de Defensa de los EE. UU., Los Institutos Nacionales de Salud, el Instituto Nacional de Imagen Biomédica y Bioingeniería, el Instituto Nacional de Ciencias de Salud Ambiental, la Beca de Apoyo central del Instituto Koch de la National CancerInstituto y la Fundación Pew-Stewart Trust.
Fuente de la historia :
Materiales proporcionado por Instituto de Tecnología de Massachusetts . Original escrito por Anne Trafton. Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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