Un estudio dirigido por investigadores del Instituto Babraham en colaboración con el Instituto Wellcome Sanger ha descubierto cómo las variaciones en una región de 'materia oscura' del genoma que no codifica proteínas podrían hacer que los pacientes sean susceptibles a enfermedades autoinmunes y alérgicas complejas como el intestino inflamatorioEl estudio en ratones y células humanas revela un cambio genético clave que ayuda a que las respuestas inmunes permanezcan bajo control. Publicado hoy en la revista Naturaleza , la investigación, que involucra colaboraciones con instituciones de investigación en el Reino Unido y en todo el mundo, identifica un nuevo objetivo terapéutico potencial para el tratamiento de enfermedades inflamatorias.
En los últimos veinte años, la base genética de la susceptibilidad a enfermedades autoinmunes y alérgicas complejas, como la enfermedad de Crohn, la colitis ulcerosa, la diabetes tipo 1 y el asma, se ha reducido a una región particular del cromosoma 11. Este trabajo ha involucradoLos estudios de asociación a gran escala del genoma GWAS, una comparación de "diferencia de manchas" en todo el genoma entre los genomas de individuos con o sin una enfermedad, para resaltar regiones de variación en el código de ADN. Esto puede identificar posibles causas genéticas, y revelar posibles objetivos de drogas.
Sin embargo, la mayoría de las variaciones genéticas responsables de la susceptibilidad a las enfermedades inmunes y alérgicas complejas se concentran dentro de las regiones del genoma que no codifican proteínas, la "materia oscura" del genoma. Esto significa que no siempre hay un objetivo genético claropara una mayor investigación y el desarrollo de tratamientos.
Los avances recientes en los enfoques basados en la secuencia han demostrado que estos cambios genéticos asociados con la enfermedad se concentran en regiones del ADN llamadas potenciadores, que actúan como interruptores para regular con precisión la expresión de genes. Otros desarrollos tecnológicos han permitido a los científicos mapear interacciones físicas entrediferentes partes remotas del genoma en 3D, para que puedan conectar potenciadores en regiones no codificantes con su gen objetivo.
Para obtener información sobre la enfermedad inflamatoria, un gran equipo de investigadores utilizó estos métodos para estudiar una región enigmática del genoma no codificante de proteínas cuyas variaciones genéticas están asociadas con un mayor riesgo de enfermedad inmune. Identificaron un elemento potenciador que se requiere paralos 'guardianes de la paz' y los mediadores de la respuesta inmune del sistema inmune, las células T reguladoras Tregs, para equilibrar una respuesta inmune.
El Dr. Rahul Roychoudhuri, investigador principal y líder del grupo del Instituto Babraham, dijo: "El sistema inmunitario necesita una forma de prevenir reacciones a sustancias inofensivas propias y extrañas, y las células Treg juegan un papel vital en esto. También son cruciales para mantener el equilibrioen el sistema inmunitario, de modo que nuestras respuestas inmunitarias se mantengan controladas durante las infecciones. Las células tregs solo representan un pequeño porcentaje de las células que componen nuestro sistema inmunitario completo, pero son esenciales; sin ellas, morimos por una inflamación excesiva. A pesar de este papel importante, ha habido poca evidencia que relacione inequívocamente las variaciones genéticas que causan que ciertos individuos sean susceptibles a enfermedades inflamatorias a los cambios en la función Treg. Resulta que las regiones que no codifican proteínas nos brindaron la oportunidad de abordar esta importante pregunta en elcampo."
Evolution dio una mano de ayuda a los investigadores. Los investigadores aprovecharon un enfoque llamado synteny compartida, donde no solo los genes se conservan entre las especies, sino toda una sección del genoma. Similar a encontrar parte de su colección de libros duplicada en su vecinocasa, incluido el orden de su disposición en la estantería.
Utilizaron esta similitud genómica para traducir lo que se sabía sobre el potenciador en el genoma humano y encontrar la región correspondiente en ratones. Luego exploraron el efecto biológico de eliminar el potenciador usando modelos de ratón.
Los investigadores descubrieron que el elemento potenciador controla la expresión de un gen en las células Treg, que codifica una proteína llamada GARP Predominante de repeticiones de glucoproteína A. Mostraron que la eliminación de este elemento potenciador causaba la pérdida de la proteína GARP en las células Treg, yuna respuesta incontrolada a una inflamación desencadenada del revestimiento del colon. Esto demostró que el potenciador es necesario para la supresión de la colitis mediada por Treg, con un papel para la proteína GARP en este control del sistema inmune.
Hubo un efecto similar en las células Treg humanas de donantes de sangre sanos. Los investigadores identificaron una región potenciadora cuya actividad se vio afectada por la variación genética específicamente en las células Treg. El potenciador interactuó directamente con la forma humana del mismo gen y el genómicolas variaciones que ocurren en el elemento potenciador se asociaron con una expresión de GARP reducida.
La Dra. Gosia Trynka, autora principal del artículo del Instituto Wellcome Sanger y Open Targets, dijo: "La variación genética proporciona pistas importantes sobre los procesos de enfermedades que pueden ser objeto de fármacos. En nuestros esfuerzos conjuntos aquí, combinamos humanos y ratonesinvestigación para obtener información invaluable sobre los procesos complejos que subyacen a las enfermedades inmunes. Esto ha identificado a GARP como un nuevo objetivo prometedor y nos acerca un paso más hacia el desarrollo de terapias más eficientes para las personas que padecen enfermedades como el asma o la enfermedad inflamatoria intestinal ".
El Dr. Roychoudhuri concluye: "Décadas de investigación ahora han identificado las variaciones en nuestros genomas que nos hacen a algunos más susceptibles a las enfermedades inflamatorias que a otros. Sin embargo, ha sido muy difícil entender cómo estas variaciones se relacionan con la enfermedad inmunedado que muchos de ellos ocurren en regiones que no codifican proteínas y, por lo tanto, las implicaciones de estos cambios son poco conocidas. Estudios como estos nos permitirán vincular los interruptores genéticos que comúnmente residen en tales regiones no codificantes asociadas con enfermedades congenes que controlan en diferentes tipos de células. Esto proporcionará nuevos conocimientos sobre los tipos de células y los genes subyacentes a la biología de la enfermedad y proporcionará nuevos objetivos para el desarrollo terapéutico "
Fuente de la historia :
Materiales proporcionado por Instituto Babraham . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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