Los tres péptidos conocidos de la familia del factor trébol humano TFF1, TFF2 y TFF3 son producidos principalmente por la mucosa gastrointestinal. Nombradas por su estructura plegada similar al trébol, las moléculas proporcionan propiedades clínicamente interesantes. Los estudios demostraron que estos péptidos se producen localmente para combatir la inflamacióny las lesiones del tracto gastrointestinal al acelerar la cicatrización de heridas. Por lo tanto, tienen un potencial terapéutico considerable para los trastornos gastrointestinales y de otras mucosas, como la enfermedad del ojo seco y el asma, como afirman los investigadores en un artículo de revisión adicional publicado en ACS Farmacología y Ciencias de la Traducción .
efectos locales
"Hasta la fecha, hay dos terapias peptídicas orales contra enfermedades como el síndrome del intestino irritable en el mercado", dice el químico medicinal Muttenthaler. "Debido al tamaño relativamente grande de las moléculas, no se absorben a través de la pared gastrointestinalen el torrente sanguíneo y, por lo tanto, solo puede actuar localmente en el tracto gastrointestinal sin mayores efectos secundarios ".
La familia del factor trébol es "un punto de partida esencial para nuevas estrategias terapéuticas para tratar enfermedades crónicas que siguen siendo incurables", explica Muttenthaler, quien dirige grupos de investigación en el Departamento de Química Biológica de la Universidad de Viena y en la Universidad de Queensland enBrisbane. Los estudios se están llevando a cabo en el contexto del proyecto ERC Starting Grant de Muttenthaler, que tiene como objetivo revelar los mecanismos de curación de heridas en el tracto gastrointestinal ". Basado en la síntesis química de los péptidos TFF, ahora podemos encontrar respuestas a preguntas fundamentalesque no pudimos abordar antes "
TFF1 actúa como homodímero
En su estudio, los investigadores presentan la síntesis química de TFF1 y su homodímero, una molécula que comprende dos subunidades TFF1. Solo en su forma homodimérica fue TFF1 capaz de interactuar con las mucinas, principales componentes estructurales del tracto gastrointestinal, que aceleracierre de la barrera mucosa y su proceso de curación.
Con una longitud de 60 aminoácidos, los enfoques convencionales no eran aplicables para la síntesis de TFF1. Los científicos desarrollaron un nuevo método para sintetizar el péptido en dos fragmentos y ensamblarlos posteriormente. El segundo desafío que los científicos tuvieron que superar fuepliegue TFF1 correctamente seleccionando entre una multitud de posibilidades. Luego se confirmó el plegado correcto mediante análisis estructural y se demostró que el homodímero TFF1 interactúa con la mucosa gástrica. Muttenthaler y su equipo ahora trabajan en la síntesis química de los otros dos miembros del trébolfamilia de factores, TFF3 y el TFF2 más desafiante, que es más largo y complejo con sus 106 aminoácidos y 7 enlaces disulfuro.
Nuevas posibilidades para el diseño molecular
La síntesis química de TFF1 es un hito para el campo ya que proporciona más opciones para modificar esta clase de péptidos. Hasta la fecha, la expresión recombinante era la única forma de producir estas moléculas ". Por lo tanto, su diseño se limitó a los 20 aminoácidos naturalesácidos. La síntesis química ahora nos permite diseñar sondas TFF1 avanzadas para estudiar sus mecanismos de acción u optimizar TFF1 hacia sus aplicaciones terapéuticas ", explica Muttenthaler.
Las sondas moleculares son esenciales para una mejor comprensión de TFF1 y su modo de acción. Ciertos archivos adjuntos, como las moléculas fluorescentes u otras etiquetas informadoras, pueden ayudar a estudiar las interacciones de TFF1 con sus proteínas o receptores objetivo. Se podrían utilizar otras modificaciones para mejorar aún más laestabilidad de los péptidos y sus propiedades similares a las drogas para una aplicación terapéutica más eficiente.
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Materiales proporcionado por Universidad de Viena . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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