Psoriasis, una afección crónica de la piel que causa parches escamosos, rojos y con picazón, afecta a más de 8 millones de estadounidenses y 125 millones de personas en todo el mundo. Pequeños medicamentos a base de moléculas como los esteroides pueden penetrar la piel para tratar la afección, pero pueden causar piella irritación y el adelgazamiento y su eficacia pueden disminuir con el tiempo. Se han desarrollado anticuerpos que atacan moléculas específicas relacionadas con la inflamación asociadas con la psoriasis, pero debido a que no pueden administrarse a través de la piel, se inyectan con agujas y jeringas, lo que limita su aceptación y puedetener efectos secundarios sistémicos negativos.
Un equipo de investigadores del Instituto Wyss de Ingeniería Biológica de Harvard y la Escuela de Ingeniería y Ciencias Aplicadas John A. Paulson SEAS han eludido estas limitaciones al usar una combinación de líquido iónico IL para administrar con éxito un pequeño ARN interferente ARNip basado en un tratamiento directo a la piel en un modelo de psoriasis en ratones, reduciendo significativamente los niveles de citocinas inflamatorias y los síntomas de la psoriasis sin efectos secundarios sistémicos. La investigación se publica hoy en Avances científicos .
"En comparación con otras tecnologías que han demostrado la administración de ácidos nucleicos a la piel, nuestra plataforma IL ofrece oportunidades únicas en términos de capacidad de ajuste, un excelente perfil de seguridad y una ampliación económica", dijo el primer autor Abhirup Mandal, Ph.D.., un ex becario postdoctoral en el Instituto Wyss y SEAS que ahora es un científico investigador sénior en CAGE Bio. "Creemos que la entrega tópica efectiva de macromoléculas revolucionará las opciones de tratamiento para trastornos dermatológicos debilitantes como la psoriasis".
Ejecución de simulaciones para predecir el éxito real
los siARN sintéticos son moléculas de ARN bicatenarias no codificantes que se usan habitualmente en la investigación biológica para "silenciar" un gen objetivo mediante la destrucción de las transcripciones de ARN del gen. Esta capacidad también los convierte en candidatos muy atractivos para tratar enfermedades y trastornos sin modificar elADN en las células de un paciente. Sin embargo, su uso en medicina se ha visto obstaculizado porque los ARN son moléculas grandes e hidrofílicas y, por lo tanto, tienen dificultades para cruzar las membranas hidrofóbicas de las células.
El equipo del Instituto Wyss y SEAS abordó ese desafío utilizando una clase de material recientemente descubierto llamado líquidos iónicos IL, que son esencialmente sales que son líquidas a temperatura ambiente. Según investigaciones anteriores que investigan las interacciones de las IL con los lípidos,los investigadores tenían el presentimiento de que las IL podrían estabilizar los siRNA y mejorar su penetración a través de las membranas celulares basadas en lípidos, permitiendo el silenciamiento genético localizado.
El equipo primero creó una biblioteca de IL diferentes, luego probó combinaciones de ellas para ver cuáles tenían las propiedades físicas y químicas que estaban buscando. Se decidieron por una mezcla de dos: CAGE colina y ácido geranico y CAPA colina y ácido fenilpropanoico, que ayudaron a las moléculas de ARNsi asociadas a conservar su integridad estructural y condujeron a una mayor penetración de ARNip en la piel de cerdo in vitro. Cuando aplicaron la mezcla CAGE + CAPA como un líquido tópico espeso en la piel de los ratones vivos, observaronsin inflamación ni irritación, lo que indica que no era tóxico.
Debido a que las IL son un material bastante nuevo, predecir sus interacciones con las cargas que deben entregar es un desafío. Los investigadores colaboraron con el coautor Charles Reilly, Ph.D., un científico sénior en la plataforma Bioinspired Therapeutics & Diagnosticsen el Instituto Wyss, para realizar simulaciones de dinámica molecular para modelar y comprender cómo la solución CAGE + CAPA interactuaría con el siRNA y las membranas celulares a nivel molecular. Las observaciones de esas simulaciones predijeron que este complejo de IL-siRNA tenía una estabilidad superior debido a suLas fuertes interacciones químicas de los iones componentes con los pares de bases de ARN. El modelo también sugirió que condujo a una mayor penetración de las membranas celulares porque los iones en la IL fueron capaces de agruparse estrechamente, formando agregados que aumentaron la capacidad del complejo para romper la membrana ypermitir la entrada del siRNA.
derribando barreras
Armado con un vehículo de entrega eficaz, el equipo lo combinó con un ARNip específico diseñado para silenciar un gen llamado NFKBIZ, que ha estado implicado en la regulación positiva de una serie de moléculas inflamatorias que están involucradas en la psoriasis. Aplicaron el CAGE +La mezcla CAPA junto con el siRNA a la piel de ratones con una condición similar a la psoriasis durante cuatro días, luego comparó esos ratones con otros que habían recibido CAGE + CAPA con un siRNA de control, CAGE + CAPA solo o sin tratamiento.
Los ratones que recibieron el tratamiento con ARNip de NFKBIZ habían reducido el engrosamiento epidérmico, la decoloración de la piel y el crecimiento excesivo de queratina en comparación con los otros grupos experimentales, así como menos enrojecimiento y descamación. También mostraron una reducción significativa en la expresión de NFKBIZ y otrosproductos génicos relacionados con la psoriasis en sus células de la piel, lo que demuestra por primera vez que los complejos de IL-siRNA pueden inducir un efecto terapéutico tanto a nivel molecular como macroscópico silenciando un gen diana in vivo después de la administración tópica.
"Las cremas tópicas se han utilizado para tratar afecciones de la piel durante cientos de años, pero la piel es una barrera muy efectiva contra la mayoría de las sustancias, lo que limita su efectividad. Ser capaz de salvar esa barrera para administrar terapias de ácido nucleico directamente a las células de la piel esun gran logro en la búsqueda de terapias dirigidas y efectivas ", dijo el autor correspondiente Samir Mitragotri, Ph.D., quien es miembro de la Facultad Central del Instituto Wyss y el Profesor Hiller de Bioingeniería y Profesor Hansjörg Wyss de Ingeniería Biológicamente Inspirada en SEAS.
Esta plataforma de administración basada en IL puede ampliarse y ajustarse fácilmente para interactuar con una variedad de moléculas terapéuticas, incluidos ADN y anticuerpos. También podría potenciar la administración transdérmica de medicamentos para el tratamiento de otras afecciones dermatológicas de la piel, incluido el eccema, y mejorar eleficacia a largo plazo de las terapias dirigidas a genes que median en múltiples vías de enfermedad.
Basado en los resultados alentadores de este estudio, el laboratorio de Mitragotri está iniciando nuevas colaboraciones con investigadores de varias instituciones que se centran en comprender los mecanismos locales y sistémicos asociados con enfermedades autoinmunes e inflamatorias en la piel.
"Muchas de las innovaciones que los biólogos han estado utilizando en la investigación durante años tienen un potencial clínico significativo, pero la mayoría no lo han logrado debido a factores limitantes fundamentales como, en este caso, la barrera que representa la piel. Esta solución creativaEste problema de entrega de medicamentos es muy prometedor para permitir una nueva clase de tratamientos efectivos que están muy atrasados ", dijo el Director Fundador del Instituto Wyss y coautor del documento Donald Ingber, MD, Ph.D., quien también es JudáProfesor Folkman de Biología Vascular en Harvard Medical School y Boston Children's Hospital, y Profesor de Bioingeniería en SEAS.
Los autores adicionales del artículo incluyen a Ninad Kumbhojkar y Anvay Ukidve del Instituto Wyss y SEAS, y Vimisha Dharamdasani, anteriormente del Instituto Wyss y SEAS y actualmente en la Universidad de Cambridge.
Esta investigación fue apoyada por la Fundación Leo y el Instituto Wyss de Ingeniería Biológicamente Inspirada en la Universidad de Harvard.
Fuente de la historia :
Materiales proporcionado por Instituto Wyss de Ingeniería Biológicamente Inspirada en Harvard . Original escrito por Lindsay Brownell. Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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