Las lesiones químicas en el ADN del material genético pueden tener consecuencias catastróficas para las células e incluso para el organismo en cuestión. Esto explica por qué la identificación eficiente y la reparación rápida de los daños en el ADN son vitales para la supervivencia. Los enlaces cruzados ADN-proteína DPC, que sonque se forman cuando las proteínas se unen accidentalmente al ADN, son particularmente dañinas. Las DPC se eliminan mediante la acción de una enzima dedicada, la proteasa SPRTN, que corta el enlace entre la proteína y el ADN. Hasta ahora, cómo SPRTN reconoce tales enlaces cruzados, que puede diferir significativamente en estructura, no ha quedado claro. Ahora, un equipo dirigido por el profesor Julian Stingele LMU Gene Center, en cooperación con el profesor Michael Sattler Helmholtz Zentrum München y Universidad Técnica de Munich, ha demostrado que la enzima utiliza unmecanismo de reconocimiento modular para detectar dichos sitios, de modo que se active solo en condiciones muy específicas. Los nuevos hallazgos aparecen en la revista célula molecular .
Las DPC pueden ser creadas por interacciones con productos altamente reactivos del metabolismo normal o con agentes quimioterapéuticos sintéticos. Estas lesiones son extremadamente tóxicas porque bloquean la replicación del ADN y, por lo tanto, inhiben la división celular. Reparación oportuna y efectiva de estos entrecruzamientos por SPRTNes crucial para la viabilidad celular y la supresión de la tumorigénesis. En los seres humanos, las mutaciones que reducen la actividad de la enzima se asocian con una alta incidencia de cáncer de hígado en las primeras etapas de la vida y aceleran notablemente el proceso de envejecimiento ". SPRTN tiene un trabajo difícil porque, dependiendo de la proteína y la subunidad de ADN involucrada, la estructura del entrecruzamiento puede variar ampliamente. Por lo tanto, la enzima debe ser capaz de identificar muchas estructuras diferentes como aberrantes ", explica Hannah Reinking, primera autora del estudio." Por lo tanto, preguntamosnosotros mismos qué tipo de propiedades debe tener un CPD para ser reconocido y dividido ".
Para responder a esta pregunta, Reinking y sus colegas construyeron sustratos modelo que consisten en proteínas unidas a posiciones definidas dentro de las cadenas de ADN y examinaron si la proteasa SPRTN podría repararlas en el tubo de ensayo. Este enfoque reveló que SPRTN interactúa con estructuras que son frecuentementeque se encuentran en las proximidades de las DPC. Con la ayuda de la espectroscopia de resonancia magnética nuclear, demostraron que SPRTN contiene dos dominios de reconocimiento. Uno se une al ADN bicatenario y el otro al ADN monocatenario ". Entonces, la proteína usa unsistema modular para el reconocimiento del sustrato. Sólo cuando ambos dominios están comprometidos, la enzima está activa, y el ADN en el que las regiones bicatenarias y monocatenarias se encuentran en estrecha proximidad a menudo se encuentra en las proximidades de los enlaces cruzados ", dice Stingele.
Estos resultados también son de relevancia clínica. La acción de muchos fármacos quimioterapéuticos depende de su capacidad para formar enlaces cruzados con el ADN. Dado que las células tumorales se dividen con más frecuencia que las células no malignas, son particularmente sensibles a este tipo de daño en el ADN. ADNPor lo tanto, las enzimas reparadoras como SPRTN son de gran interés como posibles dianas farmacológicas para su uso en el contexto de terapias personalizadas contra el cáncer, y los agentes que inhiben específicamente la proteasa podrían eventualmente emplearse para aumentar la eficacia de la quimioterapia ". Nuestro trabajo ahora permite conceptualizartales estrategias terapéuticas ", dice Stingele.
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Materiales proporcionado por Ludwig-Maximilians-Universität München . Nota: el contenido se puede editar por estilo y longitud.
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