Según un nuevo estudio realizado por científicos de UC San Francisco, solo unas pocas dosis de un fármaco experimental pueden revertir la disminución de la memoria y la flexibilidad mental relacionadas con la edad. El fármaco, llamado ISRIB, ya ha demostrado en estudios de laboratorio que restaurafunción de la memoria meses después de una lesión cerebral traumática TBI, revertir los deterioros cognitivos en el síndrome de Down, prevenir la pérdida de audición relacionada con el ruido, combatir ciertos tipos de cáncer de próstata e incluso mejorar la cognición en animales sanos.
En el nuevo estudio, publicado el 1 de diciembre de 2020 en la revista de acceso abierto eLife , los investigadores mostraron una rápida restauración de las capacidades cognitivas juveniles en ratones envejecidos, acompañada de un rejuvenecimiento del cerebro y las células inmunes que podrían ayudar a explicar las mejoras en la función cerebral.
"Los efectos extremadamente rápidos de ISRIB muestran por primera vez que un componente significativo de las pérdidas cognitivas relacionadas con la edad puede ser causado por una especie de 'bloqueo' fisiológico reversible en lugar de una degradación más permanente", dijo Susanna Rosi, PhD, Lewis and RuthCatedrático Cozen II y profesor en los departamentos de Cirugía Neurológica y de Ciencias de la Terapia Física y Rehabilitación.
"Los datos sugieren que el cerebro envejecido no ha perdido permanentemente las capacidades cognitivas esenciales, como se suponía comúnmente, sino que estos recursos cognitivos todavía están ahí, pero de alguna manera han sido bloqueados, atrapados por un círculo vicioso de estrés celular", agregó Peter.Walter, PhD, profesor del Departamento de Bioquímica y Biofísica de la UCSF e investigador del Instituto Médico Howard Hughes. "Nuestro trabajo con ISRIB demuestra una manera de romper ese ciclo y restaurar las capacidades cognitivas que se habían aislado con el tiempo".
¿El reinicio de la producción de proteína celular podría ser la clave para el envejecimiento y otras enfermedades?
Walter ha ganado numerosos premios científicos, incluidos los premios Breakthrough, Lasker y Shaw, por sus estudios de décadas de respuestas al estrés celular. ISRIB, descubierto en 2013 en el laboratorio de Walter, funciona reiniciando la maquinaria de producción de proteínas de las células después de que se acelerapor una de estas respuestas al estrés, un mecanismo de control de calidad celular llamado respuesta al estrés integrada ISR; ISRIB significa ISR InhiBitor.
El ISR normalmente detecta problemas con la producción de proteínas en una célula, un signo potencial de infección viral o mutaciones genéticas que promueven el cáncer, y responde frenando la maquinaria de síntesis de proteínas de la célula. Este mecanismo de seguridad es fundamental para eliminarcélulas que se comportan mal, pero si se atascan en la posición de encendido en un tejido como el cerebro, puede provocar problemas graves, ya que las células pierden la capacidad de realizar sus actividades normales, descubrieron Walter y sus colegas.
En particular, estudios recientes en animales de Walter y Rosi, que fueron posibles gracias al apoyo filantrópico inicial de The Rogers Family Foundation, han implicado la activación crónica de ISR en los déficits cognitivos y conductuales persistentes que se observan en pacientes después de una LCT, al mostrar que, en ratones,Un breve tratamiento con ISRIB puede reiniciar el ISR y restaurar la función cerebral normal casi de la noche a la mañana.
Los déficits cognitivos en los pacientes con LCT a menudo se comparan con el envejecimiento prematuro, lo que llevó a Rosi y Walter a preguntarse si el ISR también podría ser la base del deterioro cognitivo puramente relacionado con la edad. Es bien sabido que el envejecimiento compromete la producción de proteínas celulares en todo el cuerpo, ya que la vidamuchos insultos se acumulan y los factores estresantes, como la inflamación crónica, se desgastan en las células, lo que puede provocar una activación generalizada del ISR.
"Hemos visto cómo ISRIB restaura la cognición en animales con lesión cerebral traumática, que en muchos sentidos es como una versión acelerada del deterioro cognitivo relacionado con la edad", dijo Rosi, director de investigación neurocognitiva en UCSF Brainand Spinal Injury Center y miembro del UCSF Weill Institute for Neurosciences. "Puede parecer una idea loca, pero preguntar si el medicamento podría revertir los síntomas del envejecimiento en sí mismo era solo el siguiente paso lógico".
ISRIB mejora la cognición, aumenta la función de las neuronas y las células inmunes
En el nuevo estudio, los investigadores dirigidos por la postdoctora Karen Krukowski, PhD del laboratorio de Rosi, entrenaron animales viejos para escapar de un laberinto acuoso encontrando una plataforma oculta, una tarea que normalmente es difícil de aprender para los animales mayores.Las dosis diarias de ISRIB durante el proceso de entrenamiento de tres días pudieron realizar la tarea tan bien como los ratones jóvenes, mucho mejor que los animales de la misma edad que no recibieron el fármaco.
Luego, los investigadores probaron cuánto tiempo duró este rejuvenecimiento cognitivo y si podía generalizarse a otras habilidades cognitivas. Varias semanas después del tratamiento inicial con ISRIB, entrenaron a los mismos ratones para encontrar la salida de un laberinto cuya salida cambiaba a diario, unaprueba de flexibilidad mental para ratones ancianos que, como los humanos, tienden a quedarse cada vez más atascados en sus caminos.Los ratones que habían recibido un breve tratamiento con ISRIB tres semanas antes todavía se desempeñaban a niveles juveniles, mientras que los ratones no tratados seguían luchando.
Para comprender cómo ISRIB podría estar mejorando la función cerebral, los investigadores estudiaron la actividad y la anatomía de las células en el hipocampo, una región del cerebro con un papel clave en el aprendizaje y la memoria, solo un día después de administrarles a los animales una dosis única de ISRIB.descubrió que las firmas comunes del envejecimiento neuronal desaparecían literalmente de la noche a la mañana: la actividad eléctrica de las neuronas se volvió más vivaz y receptiva a la estimulación, y las células mostraron una conectividad más robusta con las células que las rodeaban, al tiempo que mostraban la capacidad de formar conexiones estables entre sí, que generalmente solo se ven en los más jóvenes.ratones.
Los investigadores continúan estudiando exactamente cómo el ISR interrumpe la cognición en el envejecimiento y otras condiciones y para comprender cuánto tiempo pueden durar los beneficios cognitivos del ISRIB. Entre otros enigmas planteados por los nuevos hallazgos está el descubrimiento de que ISRIB también altera la función del sistema inmunológicocélulas T del sistema, que también son propensas a la disfunción relacionada con la edad. Los hallazgos sugieren otro camino por el cual el fármaco podría mejorar la cognición en animales ancianos, y podría tener implicaciones para enfermedades desde el Alzheimer hasta la diabetes que se han relacionado con una mayor inflamación causada porun sistema inmunológico envejecido.
"Esto fue muy emocionante para mí porque sabemos que el envejecimiento tiene un efecto profundo y persistente en las células T y que estos cambios pueden afectar la función cerebral en el hipocampo", dijo Rosi. "Por el momento, esta es solo una observación interesante, pero nos brinda un conjunto muy emocionante de acertijos biológicos para resolver.
ISRIB puede tener implicaciones de amplio alcance para las enfermedades neurológicas
Resulta que la activación crónica de ISR y el bloqueo resultante de la producción de proteínas celulares pueden desempeñar un papel en una gama sorprendentemente amplia de afecciones neurológicas. A continuación se muestra una lista parcial de estas afecciones, basada en una revisión reciente de Walter y su colega Mauro Costa.Mattioli de Baylor College of Medicine, que potencialmente podría tratarse con un agente de restablecimiento de ISR como ISRIB :
ISRIB ha obtenido la licencia de Calico, una empresa del sur de San Francisco, California que explora la biología del envejecimiento, y otras compañías farmacéuticas han adoptado la idea de apuntar al ISR para tratar enfermedades, dice Walter.
Uno podría pensar que interferir con el ISR, un mecanismo crítico de seguridad celular, seguramente tendría efectos secundarios graves, pero hasta ahora en todos sus estudios, los investigadores no han observado ninguno. Esto probablemente se deba a dos factores, dice Walter.. En primer lugar, solo se necesitan unas pocas dosis de ISRIB para restablecer la activación crónica y enfermiza de ISR a un estado más saludable, después del cual todavía puede responder normalmente a los problemas en las células individuales. En segundo lugar, ISRIB prácticamente no tiene ningún efecto cuando se aplica a las células que emplean activamenteel ISR en su forma más poderosa, contra una infección viral agresiva, por ejemplo.
Naturalmente, ambos factores hacen que la molécula sea mucho menos propensa a tener efectos secundarios negativos y más atractiva como potencial terapéutico. Según Walter: "Casi parece demasiado bueno para ser verdad, pero con ISRIB parece que hemosalcanzó un punto óptimo para manipular el ISR con una ventana terapéutica ideal.
Autores : Otros autores del estudio fueron Amber Nolan, Elma S. Frias, Morgane Boone, Katherine Grue, Maria-Serena Paladini y Edward Elizarraras de UCSF; y Gonzalo Ureta, Luz Delgado y Sebastian Bernales de Fundación Ciencia & Vida en Santiago, Chile; Fundación Ciencia & Vida. Bernales también es empleado de Praxis Biotech, LLC.
Financiamiento : El estudio fue apoyado por el generoso apoyo continuo de la Rogers Family Foundation, así como por el Premio a la Innovación Weill de UCSF, los Institutos Nacionales de Salud de EE. UU. NIH R01AG056770, el Instituto Nacional sobre el Envejecimiento NIA F32AG054126; el Centro Nacional para el AvanceCiencias Traslacionales NCATS TL1 TR001871; Instituto Nacional de Trastornos Neurológicos y Accidentes Cerebrovasculares NINDS K08NS114170 y el Instituto Médico Howard Hughes HHMI.
Divulgaciones : Gonzalo Ureta trabaja en la Fundación Ciencia & Vida y recibe financiamiento parcial de Praxis Biotech. Sebastian Bernales es un empleado de Praxis Biotech. Peter Walter es un inventor de la patente estadounidense 9708247 en poder de los Regentes de la Universidad de California que describe ISRIB ysus análogos. Los derechos de la invención han sido licenciados por UCSF a Calico.
Fuente de la historia :
Materiales proporcionado por Universidad de California - San Francisco . Original escrito por Nicholas Weiler. Nota: el contenido se puede editar por estilo y longitud.
Referencia de la revista :
cite esta página :