Acelerar un proceso que se ralentiza a medida que envejecemos puede proteger contra la aterosclerosis, una de las principales causas de ataques cardíacos y accidentes cerebrovasculares. En hallazgos publicados en línea hoy en Actas de la Academia Nacional de CienciasPNAS, científicos del Colegio de Medicina Albert Einstein dirigidos por Ana Maria Cuervo, MD, Ph.D., minimizaron con éxito la placa que estrecha las arterias en ratones que, de lo contrario, desarrollarían esas lesiones. Los investigadores lo lograron potenciando la autofagia mediada por chaperonas CMA, un proceso de limpieza celular que el Dr. Cuervo descubrió en 1993 y nombró en 2000.
"Hemos demostrado en esta investigación que necesitamos CMA para proteger contra la aterosclerosis, que se vuelve grave y progresa cuando la CMA disminuye, algo que también sucede cuando las personas envejecen", dijo el Dr. Cuervo, profesor de biología molecular y del desarrolloy de medicina, la Cátedra Robert y Renée Belfer para el Estudio de Enfermedades Neurodegenerativas, y codirectora del Instituto para la Investigación del Envejecimiento en Einstein. "Pero igualmente importante, hemos demostrado que aumentar la actividad de CMA puede ser una estrategia efectiva para frenaraterosclerosis y detener su progresión".
Un impresionante CV CMA
CMA mantiene el funcionamiento normal de las células al degradar selectivamente las muchas proteínas que contienen las células. En CMA, las proteínas "chaperonas" especializadas se unen a las proteínas en el citoplasma y las guían hacia estructuras celulares llenas de enzimas llamadas lisosomas para ser digeridas y recicladas. Dr.Cuervo ha descifrado muchos de los actores moleculares involucrados en CMA y ha demostrado que CMA, a través de su degradación oportuna de proteínas clave, regula numerosos procesos intracelulares, incluido el metabolismo de glucosa y lípidos, los ritmos circadianos y la reparación del ADN. También descubrió que CMA interrumpida permite que las proteínas dañadasse acumulan a niveles tóxicos, lo que contribuye al envejecimiento y, cuando la acumulación tóxica se produce en las células nerviosas, a enfermedades neurodegenerativas, como el Parkinson, el Alzheimer y la enfermedad de Huntington.
Los logros de la Dra. Cuervo fueron reconocidos en 2019 cuando fue elegida miembro de la Academia Nacional de Ciencias NAS. En 1996, la NAS comenzó a invitar a sus miembros recién elegidos a presentar un artículo inaugural especial para PNAeso subrayaría las contribuciones científicas de los miembros. Debido a los retrasos relacionados con la pandemia de COVID-19, el artículo de hoy sobre el papel protector de la CMA contra la aterosclerosis es el inaugural del Dr. CuervoPNA artículo y agrega a su cuerpo de trabajo sobre la importancia de CMA.
Lucha contra la placa
La enfermedad cardiovascular ECV es la principal causa de muerte en el mundo, con más del 80% de esas muertes por ECV debido a ataques cardíacos y accidentes cerebrovasculares. La ECV, a su vez, generalmente se asocia con la aterosclerosis: la acumulación de placa un material pegajosoque consiste en grasa, colesterol, calcio y otras sustancias dentro de las paredes de las arterias. La acumulación de placa endurece y estrecha las arterias, impidiendo que entreguen sangre oxigenada al músculo cardíaco lo que provoca ataques cardíacos, al cerebro accidente cerebrovascular y alresto del cuerpo.
Para investigar el papel de CMA en la aterosclerosis, el Dr. Cuervo y sus colegas promovieron la aterosclerosis en ratones alimentándolos con una dieta occidental rica en grasas durante 12 semanas y monitoreando la actividad de CMA en las aortas afectadas por placa de los animales. La actividad de CMA aumentó inicialmente en respuesta a la dietadesafío; después de 12 semanas, sin embargo, la acumulación de placa fue significativa y prácticamente no se pudo detectar actividad CMA en los dos tipos de células macrófagos y células del músculo liso arterial que se sabe que funcionan mal en la aterosclerosis, lo que conduce a la acumulación deplaca dentro de las arterias.
"CMA parecía ser muy importante en la protección de los macrófagos y las células del músculo liso, ayudándolos a funcionar normalmente a pesar de la dieta proaterosclerótica, al menos por un tiempo, hasta que su actividad de CMA básicamente se detuvo", dijo el Dr.Cuervo. Señaló que alimentar a ratones con una dieta alta en grasas que carecía por completo de actividad de CMA produjo una evidencia aún más fuerte de la importancia de CMA: placas casi un 40 % más grandes que las de los animales de control que también estaban en la dieta alta en grasas.
De ratones y también de hombres
Los investigadores encontraron evidencia de que la actividad débil de CMA también se correlaciona con la aterosclerosis en las personas. Algunos pacientes que sufrieron accidentes cerebrovasculares se someten a un procedimiento quirúrgico, conocido como endarterectomía carotídea, que elimina los segmentos afectados por la placa de sus arterias carótidas para reducir el riesgo de una segundaLa Dra. Cuervo y sus colegas analizaron la actividad de CMA en segmentos de la arteria carótida de 62 pacientes con primer accidente cerebrovascular que fueron seguidos durante tres años después de la cirugía.
"Aquellos pacientes con niveles más altos de CMA después de su primer accidente cerebrovascular nunca sufrieron un segundo, mientras que los segundos accidentes cerebrovasculares ocurrieron en casi todos los pacientes con baja actividad de CMA", dijo el Dr. Cuervo. "Esto sugiere que su nivel de actividad de CMA después de lala endarterectomía podría ayudar a predecir su riesgo de sufrir un segundo accidente cerebrovascular y guiar el tratamiento, especialmente para las personas con CMA baja".
Subir el CMA, Desconectar la aterosclerosis
El estudio es el primero en demostrar que aumentar la CMA podría ser una manera efectiva de prevenir que la aterosclerosis se vuelva severa o progrese. Los investigadores "regularon al alza" genéticamente la CMA en ratones que fueron alimentados con una dieta occidental rica en grasas proaterosclerótica yluego los comparó con ratones de control alimentados con la misma dieta durante 12 semanas. Los ratones reforzados con CMA habían mejorado mucho los perfiles de lípidos en sangre, con niveles de colesterol notablemente reducidos en comparación con los ratones de control. Las lesiones de placa que se formaron en los ratones modificados genéticamente fueron significativamente más pequeñas.y más leves en gravedad en comparación con las placas en los ratones de control. Afortunadamente, las personas no necesitarán una alteración genética para beneficiarse de este hallazgo.
"Mis colegas y yo hemos desarrollado compuestos farmacológicos que se han mostrado prometedores para aumentar de forma segura y eficaz la actividad de CMA en la mayoría de los tejidos de ratón y en células derivadas de humanos", dijo el Dr. Cuervo. Einstein ha presentado la propiedad intelectual de esta tecnología subyacente.
El artículo de PNAS se titula "Rol protector de la autofagia mediada por chaperonas contra la aterosclerosis". Otros autores de Einstein fueron Julio Madrigal-Matute, Ph.D., Dario F. Riascos-Bernal, Antonio Diaz, MD, Ph.D.,Inmaculada Tasset, Ph.D., Adrian Martin-Segura, Ph.D., Susmita Kaushik, Ph.D., Simoni Tiano, MD, Matthieu Bourdenx, Ph.D., Gregory J. Krause, MS, Nicholas Sibinga, MD, Fernando Macian, MD, Ph.D., y Rajat Singh, MDReino.
Fuente de la historia:
Materiales proporcionado por Facultad de Medicina Albert Einstein. Nota: el contenido se puede editar por estilo y longitud.
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