Una alta tasa de respuesta con un solo fármaco en un ensayo de fase I / II de tumores cerebrales pediátricos ha sentado las bases para una terapia de combinación con mayor respuesta y menor toxicidad, informaron los investigadores en el Congreso ESMO 2016 en Copenhague.
"La probabilidad de curar a un niño con un glioma de bajo grado es muy alta", dijo el autor principal, el Dr. Mark Kieran, director, neurooncología médica pediátrica, Dana-Farber Boston Children's, Boston, EE. UU. "De hecho, muchos niñosno sufren de por vida el tumor, sino el daño cognitivo y las neoplasias malignas secundarias causadas por la radioterapia ".
Continuó: "El desarrollo de medicamentos que se dirigen a la mutación causante específica del tumor y evitan las toxicidades a largo plazo puede revolucionar el tratamiento del cáncer cerebral pediátrico".
Hasta un 10% de los gliomas pediátricos de bajo grado tienen la mutación BRAF V600. Hoy, los investigadores informaron los resultados del ensayo de fase I y fase II de dabrafenib, un inhibidor selectivo de la proteína mutante. El estudio incluyó a 32 pacientes de uno a 16 años conGlioma de bajo grado con mutación BRAF V600, de los cuales 15 participaron en el ensayo de fase I y 17 en el ensayo de fase II.
El ensayo de fase I, que se centró en determinar la dosis recomendada de fase II, no encontró ninguna toxicidad limitante de dosis significativa. Por lo tanto, la dosis recomendada se basó en la actividad farmacocinética del fármaco y se fijó en 4,5 mg / kg / díapara pacientes de 12 años o más y 5,25 mg / kg / día para pacientes menores de 12 años
El ensayo de fase II evaluó las toxicidades con dabrafenib y si podría detener el crecimiento de los tumores o hacer que se encogieran ". Los gliomas pediátricos de bajo grado son un poco únicos en el sentido de que los pacientes pueden sobrevivir toda su vida con un tumor que deja de crecer, a diferencia de otros cánceres que deben eliminarse por completo ", dijo Kieran.
La tasa de respuesta objetiva fue del 72%, con 23 de 32 pacientes respondiendo al fármaco. En dos pacientes el tumor desapareció y en 11 pacientes el tumor se redujo en más de la mitad; de estos 13 pacientes, ocho todavía están en tratamiento. Trece pacientes tenían enfermedad estable de al menos seis meses de duración, y 11 de ellos todavía están en terapia.
Con respecto a los eventos adversos, no hubo casos de carcinoma de células escamosas, que se ha observado en ensayos previos de dabrafenib en adultos con tumores BRAF V600E positivos, la mayoría de los cuales tienen melanoma. Un paciente tuvo una reacción alérgica al fármaco. Lado menorlos efectos fueron similares a los observados en adultos, incluyendo fiebre pasajera, malestar estomacal, fatiga y erupción cutánea.
Los estudios en adultos con mutaciones de BRAF V600E han demostrado que la combinación de un inhibidor de BRAF con un inhibidor de MEK reduce la toxicidad y produce más actividad durante un período de tiempo más prolongado. Los resultados alentadores con dabrafenib en niños han impulsado los ensayos de fase I y IIcon un inhibidor de MEK para determinar la dosis y las toxicidades, y ahora se está realizando un ensayo que combina los dos fármacos.
Kieran dijo: "Queremos aumentar aún más la tasa de respuesta con dabrafenib combinándolo con un inhibidor de MEK, ya que funciona en adultos. La combinación de dos fármacos normalmente produce el doble de toxicidad. Pero gran parte de la toxicidad del fármaco BRAFes inhibida por el fármaco MEK, por lo que la combinación es menos tóxica que cualquiera de los fármacos por sí solos, lo cual es inusual ".
Kieran concluyó: "El hallazgo de que dabrafenib puede reducir los tumores o detener su crecimiento es emocionante y ha llevado a ensayos con un inhibidor de MEK y ahora la combinación de medicamentos. Esta terapia combinada puede cambiar completamente la forma en que tratamos los gliomas de bajo grado enniños con esta mutación. La advertencia es que estos medicamentos personalizados dirigidos son relativamente nuevos, por lo que debemos asegurarnos de que no tengan ninguna toxicidad para el desarrollo a largo plazo en los niños ".
Al comentar los hallazgos, el profesor Michael Weller, presidente del Departamento de Neurología del Hospital Universitario de Zúrich, Suiza, dijo: "Lo alentador de este estudio es que este tratamiento dirigido parece funcionar. Por el momento, en neurooncología sabemoscasi todo sobre la composición molecular de los gliomas en adultos y en niños, pero realmente no hemos podido traducir todo este conocimiento en un agente terapéutico eficaz ".
"Estos hallazgos tendrán implicaciones para la práctica clínica porque muchos padres están dispuestos a viajar por todo el mundo para obtener acceso a un tratamiento prometedor", continuó. "Casi no tenemos datos aleatorizados para tumores cerebrales en niños, al menos paragliomas, porque los tumores son demasiado raros y los ensayos son difíciles por razones éticas ".
Weller concluyó: "Necesitamos un seguimiento más prolongado para saber cuánto duran las respuestas y si logramos una supervivencia a largo plazo. Y luego, por supuesto, en los niños queremos saber si existe alguna toxicidad a largo plazo".
Fuente de la historia :
Materiales proporcionado por Sociedad Europea de Oncología Médica ESMO . Nota: el contenido se puede editar por estilo y longitud.
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