La proteína Fas puede inhibir o promover la muerte celular controlada apoptosis, dependiendo de la isoforma en la que se produzca. Junto con colegas internacionales, investigadores del Helmholtz Zentrum München y la Universidad Técnica de Múnich han dilucidado cómo se toma esta decisiónEstos resultados proporcionan nuevos conocimientos sobre los mecanismos moleculares de las enfermedades tumorales y ahora se han publicado en eLife .
Conocemos el problema: al ensamblar las piezas y muebles comprados en una tienda, todos usan el mismo plano. Sin embargo, el producto final puede diferir mucho en el proceso de ensamblaje del producto completo en varios pasos intermedios. Algo bastante similarpuede suceder durante la producción de proteínas a partir de genes. El genoma el plano se transcribe primero en una molécula mensajera, el ARNm, y luego se traduce en proteínas muebles. Sin embargo, el ARNm se puede alterar y recortar durante pasos intermedios enproceso llamado empalme alternativo, de modo que, en última instancia, se producen diferentes proteínas a partir del mismo modelo.
Un ejemplo interesante de empalme alternativo es el ARNm del gen Fas. Dependiendo de los pasos intermedios que tengan lugar, la proteína terminada puede prevenir o promover la muerte celular controlada apoptosis ". El equilibrio correcto entre estos resultados opuestos depende deel tipo de célula y también puede conducir a un crecimiento celular descontrolado y cáncer cuando se desregula el empalme alternativo ", explica el profesor Michael Sattler, director del Instituto de Biología Estructural STB en Helmholtz Zentrum München. En colaboración con el profesor Juan Valcárcel Juárez del Centrode Regulació Genòmica CRG en Barcelona, él y su equipo ahora han logrado comprender qué pasos intermedios se toman y cómo estos conducen a diferentes isoformas de la proteína Fas.
"El foco de nuestro interés fue la proteína RBM5, que a menudo exhibe mutaciones en tumores pulmonares", dice el Dr. André Mourão del STB. "RBM5 ayuda a llevar el espliceosoma al ARNm al unirse a una proteína espliceosomal", explicacoautora Dra. Sophie Bonnal del CRG Barcelona. En esta posición central, RBM5 decide qué isoforma de Fas se expresa y así controla el equilibrio entre las dos isoformas diferentes.
"Mediante el empleo de la espectroscopía de resonancia magnética nuclear RMN en el Centro de RMN de Baviera en Garching, pudimos dilucidar la estructura espacial de RBM5-OCRE en complejo con SmN una proteína presente en el espliceosoma y comprender exactamente cómo estosse produce una interacción ", afirma Sattler, quien dirigió el estudio. Para confirmar sus hallazgos, los científicos mutaron los residuos de interacción correspondientes de las proteínas y observaron que las interacciones ya no tenían lugar en el tubo de ensayo y que las actividades de empalme de RBM5 en cultivos celularesestaba deteriorado.
"El proceso de empalme alternativo afecta numerosas funciones y procesos esenciales en un organismo, y la desregulación puede desencadenar el cáncer. Por eso es muy importante entender con precisión los mecanismos que regulan estos procesos", explica Sattler, resumiendo los resultados.Según los autores, solo unas pocas interacciones de proteínas que influyen en el empalme alternativo al unirse a proteínas espliceosomales se han analizado con tal profundidad estructural. En el futuro, los investigadores quieren determinar exactamente cómo se une RBM5 al ARNm y si hay interacciones adicionales con elespliceosoma, que consta de muchos otros componentes.
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Materiales proporcionado por Helmholtz Zentrum Muenchen - Centro Alemán de Investigación para la Salud Ambiental . Nota: el contenido se puede editar por estilo y longitud.
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