En un estudio con implicaciones para el futuro del descubrimiento de fármacos, los científicos de Scripps Research demostraron que podían convertir sustancias químicas simples en estructuras tridimensionales únicas que se asemejan a las que se encuentran en la naturaleza, estructuras con propiedades deseables para los medicamentos.
En el proceso, encontraron un fármaco potencial para la enfermedad inflamatoria, que ahora se está investigando más a fondo. La investigación aparece en Química de la naturaleza .
"Pudimos comenzar con moléculas planas y usar una sola operación química para crear formas mucho más complejas, como las que cabría esperar de los metabolitos de plantas medicinales u organismos marinos", dice Ryan Shenvi, PhD, profesor de química de Scripps Researchy autor principal del estudio. "En esencia, encontramos una manera de cerrar la brecha entre el espacio sintético y los productos naturales, abriendo un ámbito completamente nuevo para explorar en busca de drogas potenciales".
ventaja de la naturaleza
En el campo del descubrimiento de fármacos, se cree que los compuestos producidos por la naturaleza tienen algunas ventajas sobre las moléculas sintéticas, que se crean a partir de materias primas químicas simples. Mucho de esto tiene que ver con su forma: los llamados "productos naturales" tienden atienen estructuras tridimensionales complejas y esféricas que se unen con mayor precisión a las moléculas del cuerpo, lo que proporciona atributos farmacológicos favorables, como menos efectos secundarios.
Las moléculas sintéticas utilizadas en las primeras etapas del descubrimiento de fármacos, por otro lado, suelen ser estructuras planas y simples que tienen más probabilidades de interactuar ampliamente con otras moléculas del cuerpo. Sin embargo, debido a que son tan fáciles de crear,están más disponibles para la experimentación. Cuando los científicos buscan un nuevo fármaco para tratar una enfermedad en particular, a menudo recurren a bibliotecas de millones de moléculas sintéticas con la esperanza de encontrar una aguja en el pajar.
"Pero un pajar más grande no significa necesariamente que encontrará más agujas", dice Shenvi. "Por lo general, solo significa más heno".
Escapar de la llanura
Por esta razón, Shenvi y su laboratorio de investigación Scripps han estado trabajando durante varios años en la creación de nuevas herramientas para "escapar de la tierra plana", o crear mejores candidatos a fármacos que las moléculas planas que dominan las bibliotecas tradicionales de detección de fármacos. El enfoque descrito en Química de la naturaleza se basa en una sorprendente reacción química con la que tropezó el grupo Shenvi en 2015.
"Nadie hubiera predicho que esta reacción funcionaría", dice el primer autor Benjamin Huffman, becario predoctoral en el laboratorio de Shenvi. "Incluso probamos la tecnología de predicción basada en inteligencia artificial que se está implementando actualmente".
Pero debido a que el experimento sería relativamente rápido, Huffman y Shenvi decidieron intentarlo de todos modos, probándolo en compuestos químicos simples conocidos como butenólidos, que son subproductos de la industria de refinación de aceite de maíz. Para su sorpresa, los compuestos se unieron casi instantáneamente:- sus nubes de electrones se unen para formar una nueva molécula con una complejidad inesperada. La notable velocidad de la reacción despertó su interés y sugirió una fuerza impulsora inusual que podría resultar ser general.
"Nuestro siguiente paso fue averiguar si esta reacción funcionaría con otras moléculas que tienen propiedades diferentes", dice Shenvi. "Entonces, construimos una pequeña colección de estas construcciones inusuales".
Transformaciones de velocidad de deformación
Los experimentos iniciales mostraron que la reacción tiene el mismo efecto en muchos tipos diferentes de moléculas sintéticas planas, transformándolas en formas 3-D deseables que parecen haber sido producidas por una célula viva.
Una parte importante del estudio luego buscó comprender, retrospectivamente, cómo ocurrió la reacción en primer lugar, lo que requirió la colaboración de Kendall Houk, PhD, en la Universidad de California, Los Ángeles, y el becario postdoctoral Shuming Chen, PhD,en el laboratorio de Houk. Un desafío fue la velocidad de la reacción; sucedió inexplicablemente rápido, inutilizando las herramientas de medición comúnmente utilizadas.
Shenvi compara la reacción con el "impulso warp" en la serie de televisión Star Trek, que permitió a los viajeros interestelares alcanzar nuevas fronteras del espacio más rápido que nunca. Sin embargo, este impulso warp químico permite a los investigadores explorar el espacio químico de regiones distantes.
El enfoque ya ha revelado un potencial nuevo fármaco líder: un compuesto que inhibe la expresión de una proteína que se sabe que desempeña un papel en las enfermedades autoinmunes.
Después de entregar la colección de compuestos a las instalaciones de detección de alto rendimiento de Calibr, una de las moléculas fue inmediatamente identificada por la científica del personal de Scripps Research, Emily Chin, PhD, y el profesor Luke Lairson, PhD, del Departamento de Química, por su capacidad de actuar enuna vía de señalización celular conocida como cGAS / STING. Esta vía juega un papel clave en la inflamación y está implicada en trastornos autoinmunes. Los laboratorios Lairson y Shenvi continúan investigando la posible pista.
"Ahora estamos dando un paso atrás para analizar cuidadosamente la química y ver si podemos expandir este tipo de resultado a otras áreas", dice Shenvi. "Nuestro objetivo es difuminar la línea entre el espacio de productos sintéticos y naturales y permitir ladescubrimiento de nuevos mecanismos relevantes para la enfermedad ".
Fuente de la historia :
Materiales proporcionado por Instituto de Investigación Scripps . Nota: el contenido se puede editar por estilo y longitud.
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