Un mecanismo genético humano secuestrado por el SARS-CoV-2, el coronavirus detrás de la pandemia COVID-19, para ayudar a que se propague, también lo hace vulnerable a una nueva clase de fármacos candidatos, según un nuevo estudio.
Dirigido por investigadores de la Facultad de Medicina Grossman de la NYU, un equipo de investigación demostró que la reproducción del coronavirus en células humanas infectadas requiere cambios químicos realizados por la proteína humana METTL3 en ARN, una forma clave de material genético. Proteínas humanas adicionales involucradas en el reconocimiento deARN modificado, YTHDF1 e YTHDF3, también resultaron importantes para el proceso.
Publicado en línea en Genes y desarrollo el 24 de junio, el estudio mostró por primera vez que un inhibidor molecular de METTL3, diseñado por Storm Therapeutics Ltd y llamado STM2457, redujo drásticamente en cultivos celulares la replicación del SARS-CoV-2 pandémico y, un menos grave,coronavirus estacional, HCoV-OC43, una de las causas del resfriado común.
"Nuestros resultados representan la primera vez que se ha demostrado que un inhibidor químico de METTL3 tiene un efecto antiviral para los coronavirus o cualquier virus", dice el autor principal del estudio, Ian Mohr, PhD, profesor en el Departamento de Microbiología de NYU LangoneSalud. "Esto representa un paso necesario en el desarrollo de medicamentos, identifica nuevos objetivos y revela una estrategia inesperada para detener el ciclo de vida del coronavirus".
Cambiando las debilidades del virus contra ellos
El estudio actual se basa en una comprensión cada vez mayor de la regulación genética. Hace tiempo que se estableció que las secuencias de As, Gs, Cs y Ts, las letras moleculares en el código de ADN de los genes, se copian en moléculas de ARN mensajero ARNm quellevar la información a la maquinaria que determina qué proteínas se fabrican. Solo recientemente se ha hecho evidente la importancia de la modificación química de los ARNm en el control de la producción de proteínas. En algunos casos, este proceso se controla mediante la unión de un grupo metilo un carbono ytres hidrógenos a una cadena de ARN, que apaga ese mensaje genético.
Fundamentalmente, se sabe que los coronavirus que se replican dentro de las células humanas codifican el conjunto completo de sus instrucciones genéticas sus genomas en cadenas de ARN, lo que plantea la cuestión de si las enzimas de modificación del ARN humano, incluidas las que unen grupos metilo, podrían afectar la producciónde proteínas virales que les permiten multiplicarse.
El trabajo anterior en el laboratorio de Mohr había revelado las enzimas que determinan si una A adenosina, una de las "letras" químicas que componen el ARNm, está metilada en la posición N6 m6A es importante para la replicación del citomegalovirus humano HCMV, con la regulación por las enzimas m6A humanas de los ARNm que dan forma a la respuesta inmune a ese virus.
En el estudio actual, el equipo de investigación demostró por primera vez que la reproducción de SARS-CoV-2 y HCoV-OC43 requiere la acción, no solo de la enzima humana que instala la metilación m6A en el ARN, METTL3, sino también en humanos.proteínas que se unen a esta disposición inusual de ARN metilado, YTHDF1 e YTHDF3. Sorprendentemente, los investigadores también encontraron que los genomas de ARN de ambos coronavirus en estudio contenían esta modificación de m6A.
Para el siguiente paso, el equipo de NYU Langone se asoció con Storm Therapeutics, con sede en el Reino Unido, que había ejecutado un programa de química médica para desarrollar un compuesto que inhibiera mejor la acción de METTL3. El estudio actual comparó los efectos del inhibidor de METTL3 STM2457y un compuesto de control inactivo, STM2120, en cultivos de células pulmonares humanas infectadas con el coronavirus estacional o SARS-CoV-2. Luego, los investigadores utilizaron una tecnología de imágenes para rastrear la infección viral en miles de células tratadas con diferentes dosis de STM2457.
En comparación con la misma concentración del compuesto de control inactivo, la dosis más alta de STM2457 redujo el número de células infectadas por HCoV-OC43 en cultivo en más del 80 por ciento, mientras que la misma dosis de STM2457 redujo la reproducción del SARS-CoV-2 en másExperimentos adicionales revelaron que STM2457 redujo los niveles de ARN y proteínas virales, pero no al afectar a los mismos ARNm de respuesta inmune humana que anteriormente se consideraban importantes para HCMV
"La inhibición de los coronavirus por esta molécula es realmente alentadora, pero comprender exactamente por qué los coronavirus necesitan la modificación del ARN m6A es importante y podría permitir el diseño de compuestos que funcionen aún mejor", dice la primera autora del estudio, Hannah Burgess, PhD, investigadora asistenteen el Departamento de Microbiología de NYU Langone Health.
En el futuro, el equipo de investigación planea investigar más a fondo con precisión cómo la modificación de m6A influye en la expresión del gen del huésped y del virus en las células infectadas con coronavirus pandémicos o estacionales y si STM2457 puede interferir con la replicación del coronavirus y prevenir resultados de enfermedades graves en animales no humanos.
"Lo investigamos con la esperanza de conocer las diferencias entre la biología de las infecciones por coronavirus inofensivas y pandémicas", dice el coautor correspondiente Angus Wilson, PhD, profesor asociado en el Departamento de Microbiología de NYU Langone Health.encontraron que ambos comparten una dependencia de la maquinaria de metilación de m6A. Eso crea la esperanza de que la inhibición de METTL3 también pueda ser útil contra futuros coronavirus pandémicos ".
Junto con Mohr, Burgess y Wilson, los autores del estudio en NYU Langone Health fueron Letitia Thompson, Puthankalam Srinivas Kalanghad, Rebecca Grande, Elizabeth Vink y Kenneth Stapleford en el Departamento de Microbiología; junto con Daniel Depledge y Jonathan Abebe en el DepartamentoTambién autores fueron Wesley Blackaby, Alan Hendrick y Mark Albertella en Storm Therapeutics Ltd, de Cambridge, Reino Unido, y Tony Kouzarides en The Gurdon Institute and Department of Pathology, University of Cambridge, en Cambridge.
El estudio recibió el apoyo de las subvenciones del Instituto Nacional de Alergias y Enfermedades Infecciosas AI152543, AI073898, AI151358, la subvención GM056927 del Instituto Nacional de Ciencias Médicas Generales, las subvenciones T32 AI100853 y T32 AI007180 de los Institutos Nacionales de Salud y la subvención de apoyo del Centro Oncológico Perlmutter P30CA016087.
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Materiales proporcionado por NYU Langone Health / NYU Grossman School of Medicine . Nota: el contenido se puede editar por estilo y longitud.
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