Investigadores de la Facultad de Medicina de la Universidad de California en San Diego han demostrado una conexión directa entre dos proteínas de señalización y la fibrosis hepática, un proceso de cicatrización subyacente a la enfermedad hepática crónica, la duodécima causa principal de muerte en los Estados Unidos.
El hallazgo agrega más credibilidad a un esfuerzo farmacéutico actual para crear nuevos tratamientos para la nefropatía diabética, la fibrosis hepática y otras enfermedades fibróticas e inflamatorias progresivas, basadas en el bloqueo de estas dos moléculas, ambas miembros de la NADPH nicotinamida adenina dinucleótido fosfato oxidasa NOX familia de proteínas.
El estudio publicado en línea el 29 de julio en la revista PLOS UNO .
"La comunidad investigadora se ha comprometido a identificar los mediadores centrales de la fibrosis como posibles objetivos farmacológicos", dijo David A. Brenner, MD, vicerrector de ciencias de la salud, decano de la Facultad de Medicina de la Universidad de California en San Diego y autor principal del artículo."Con este estudio, hemos validado tanto NOX1 como NOX4 como mediadores centrales de la fibrosis hepática y hemos establecido las vías celulares paso a paso que conducen a esta enfermedad".
La fibrosis hepática mata a miles de estadounidenses cada año y es el resultado de una lesión hepática crónica causada por agentes como los virus de la hepatitis B y C, la enfermedad hepática alcohólica y la enfermedad del hígado graso no alcohólico. La afección se manifiesta por cicatrices extensas en el hígadotejido y la incapacidad progresiva del órgano para llevar a cabo sus funciones. Estas incluyen filtrar toxinas de la sangre, ayudar a la digestión de los alimentos y otras actividades corporales críticas. La fibrosis hepática puede conducir al desarrollo de cáncer de hígado. A menudo, el único tratamiento para la etapa finalLa fibrosis hepática es un trasplante de órganos.
En su estudio, los investigadores exploraron la posible conexión entre NOX1 y NOX4 y la activación de las células estrelladas hepáticas HSC, que se sabe que son actores clave en la cicatrización del hígado.
"Queríamos determinar si la señalización de NOX1 y NOX4 está directamente involucrada en la activación de los HSC", dijo Brenner.
Las HSC normalmente actúan como unidades de almacenamiento inactivo para la vitamina A en el hígado. Sin embargo, una vez activadas, las HSC adquieren características de otro tipo de células llamadas miofibroblastos, que se caracterizan por su abundante producción de proteínas de matriz extracelular como el colágeno. Estas proteínas se acumulancomo tejido cicatricial, haciendo que el órgano sea progresivamente disfuncional.
Brenner dijo que la familia NOX son proteínas transmembrana que generan especies reactivas de oxígeno ROS a partir del oxígeno. Esto es parte de la señalización celular normal y desempeña un papel en diversas funciones fisiológicas. Sin embargo, en algunas enfermedades, la actividad de NOX entra en sobremarcha, lo que llevaa altos niveles de producción de ROS y estrés oxidativo, lo que puede conducir a procesos de enfermedad. En la enfermedad hepática, el ROS excesivo desencadena la activación de HSC que, a su vez, causan daños en los tejidos del hígado
Para evaluar la importancia de NOX en este proceso, los investigadores trabajaron en ratones especialmente criados para carecer de las proteínas NOX1 y NOX4. Cuando los investigadores usaron una hepatotoxina, que se sabe que induce fibrosis hepática en ratones, descubrieron que los ratones tenían deficiencia de NOX1 o NOX4había disminuido significativamente la lesión hepática, la inflamación y las cicatrices, las características clave de la fibrosis hepática. Los investigadores compararon este resultado con ratones normales, con ambas proteínas NOX, y descubrieron que estos ratones desarrollaron fibrosis hepática después de recibir la hepatotoxina.
Los investigadores también demostraron la participación de NOX al mostrar que los ratones que carecen de las proteínas NOX tenían menos HSC en el hígado después de la exposición a la hepatotoxina. Además, descubrieron que los hígados humanos cirróticos tenían un número mucho mayor de proteínas NOX1 y NOX4 que los hígados normales.
"Al usar varios enfoques, validamos que NOX1 y NOX4 tienen un papel clave de mediación en la fibrosis hepática, incluida la activación directa de HSC", dijo Brenner.
El hallazgo está en consonancia con un estudio de 2012 realizado por Brenner y su laboratorio, que evaluó la efectividad del tratamiento de la fibrosis hepática con GKT137831, un inhibidor de NOX1 / 4 desarrollado por Genkyotex SA de Ginebra, Suiza. El compuesto está ahora en fase IIensayos clínicos para la nefropatía diabética y que se están explorando en otras enfermedades fibróticas. El estudio de 2012 de Brenner, en modelos de ratones con fibrosis hepática, encontró que el tratamiento con el inhibidor NOK GKT137831 suprimía la producción de ROS y la activación de HSC y reducía la expresión de genes fibróticos ".potencial de usar un inhibidor de NOX como un tratamiento efectivo para esta enfermedad devastadora ", dijo Brenner.
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Materiales proporcionado por Universidad de California - San Diego . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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