La alteración de los complejos de reciclaje de proteínas en las células humanas, incluidas las células cancerosas, permite que las células resistan el tratamiento con una clase de medicamentos conocidos como inhibidores del proteasoma, según los científicos del Instituto Whitehead.
"Esta es la razón por la cual algunos cánceres pueden ser tan difíciles de tratar con quimioterapia, porque las células pueden estar en diferentes estados, algunas sensibles al tratamiento y otras resistentes al tratamiento, todas en el mismo tumor", dice Sandro Santagata, un excientífico visitante en el laboratorio de Susan Lindquist, miembro de Whitehead. Santagata ahora es profesora asistente de patología en el Hospital Brigham and Women's y la Facultad de Medicina de Harvard.
La clave de esta resistencia al tratamiento radica en el proteasoma, un complejo altamente regulado en la célula que degrada el exceso de proteínas y el plegado incorrecto. El principal tipo de proteasoma en los humanos es el proteasoma 26S, que está compuesto por un barril catalítico el núcleo 20Scomplejo con tapas en cada extremo complejo regulador 19S. El complejo 19S reconoce proteínas etiquetadas para degradación, las despliega y las alimenta en el complejo 20S, donde se descomponen en péptidos para reciclarlas en nuevas proteínas.
La regulación y eliminación de proteínas es vital para todas las células, pero las células cancerosas dependen en gran medida de su maquinaria de producción de proteínas para alimentar su proliferación. El medicamento de quimioterapia bortezomib comercializado por Millennium Pharmaceuticals bajo la marca Velcade aprovecha esta dependencia y objetivosla función del proteasoma. En ciertos cánceres de sangre, incluidos el mieloma y el linfoma de células del manto, el bortezomib es muy eficaz, al menos inicialmente. Sin embargo, la mayoría de los cánceres mantienen una resistencia preexistente a dichos inhibidores del proteasoma.
Para comprender cómo las células cancerosas podrían tener una tolerancia establecida, Santagata y Peter Tsvetkov, un investigador postdoctoral en el laboratorio Lindquist, analizaron los genes que permiten que las células sobrevivan a la exposición a los inhibidores del proteasoma a niveles tóxicos. Según su trabajo, se confiere resistenciapor una reducción en la expresión del complejo 19S. Esto altera la relación del proteasoma 26S a un proteasoma alternativo compuesto únicamente por un complejo 20S. El trabajo de los científicos se describe en la revista eLife .
"Creemos que esto puede ser un mecanismo de compensación de aptitud en tumores que permite que estas células proliferen en condiciones normales un poco más lentamente, pero cuando encuentran una concentración de inhibidores de proteasoma que serían tóxicos para el resto de las células cancerosas, estoslas células pueden sobrevivir ", dice Tsvetkov, quien también es autor principal de la eLife papel
"Es emocionante que este mecanismo se conserve de la levadura a los humanos, organismos que están separados por más de mil millones de años de evolución", dice Lindquist, quien también es investigador del Instituto Médico Howard Hughes y profesor de biología en el MIT"Dirigirse a algo que es fundamental y no solo una peculiaridad de un tipo de célula en particular es más prometedor".
Según Tsvetkov, las células normales pueden usar este mecanismo para lidiar con el estrés proteico natural, incluida la agregación de proteínas. Explica que las células podrían reducir potencialmente sus niveles de subunidades 19S a través de una amplia variedad de mecanismos epigenéticos, incluidos microARN, regulación de la transcripción ymodificaciones de histonas.
"Proponemos que este mecanismo permite que la misma célula, normal o maligna, cambie entre un estado sensible y un estado resistente sin ningún cambio permanente en su ADN, como las mutaciones genéticas", dice Santagata.
Santagata y Tsvetkov quieren apuntar a este estado resistente. Agrega Tsvetkov: "Ahora conocemos un mecanismo de resistencia. Busquemos algo que mate las células resistentes".
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Materiales proporcionado por Instituto Whitehead para la Investigación Biomédica . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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