El análisis más detallado hasta la fecha del papel de las mutaciones de la línea germinal en los genes asociados con la predisposición al cáncer en el desarrollo del cáncer infantil sugiere que la detección genómica integral puede estar justificada en todos los pacientes pediátricos con cáncer, no solo en aquellos con antecedentes familiares de cáncer.estudio del St. Jude Children's Research Hospital - El Proyecto del Genoma del Cáncer Pediátrico de la Universidad de Washington aparece en la edición del 19 de noviembre de la New England Journal of Medicine.
En última instancia, los investigadores anticipan que el monitoreo sistemático de pacientes y familiares que tienen mutaciones de la línea germinal en los genes de predisposición al cáncer permitirá la detección de cánceres en su etapa más temprana y más curable, mejorando así los resultados para estos niños y miembros de la familia.
Los investigadores realizaron una secuenciación de ADN de próxima generación tanto del tumor como de los tejidos normales de 1.120 pacientes con cáncer pediátrico y descubrieron que el 8.5 por ciento de los pacientes tenían mutaciones patógenas o probablemente patógenas de genes dentro de su tejido normal que aumentan su riesgo de desarrollar cáncer.En este estudio, se pensó que la presencia de tales mutaciones en la línea germinal en pacientes pediátricos con cáncer era extremadamente rara y restringida a los niños en familias con fuertes antecedentes de cáncer. Este estudio reveló que más de la mitad de los niños con mutaciones en la línea germinal carecían de antecedentes familiares de cáncer.
"Este documento marca un punto de inflexión importante en nuestra comprensión del riesgo de cáncer pediátrico y probablemente cambiará la forma en que se evalúa a los pacientes", dijo el autor correspondiente James R. Downing, MD, presidente y director ejecutivo de St. Jude. "Para muchos pacientes pediátricospacientes con cáncer, la secuenciación integral de ADN de próxima generación tanto de su tumor como del tejido normal puede proporcionar información valiosa que no solo influirá en su manejo clínico, sino que también conducirá a asesoramiento genético y pruebas de sus padres y hermanos que pueden estar en riesgo y se beneficiarían devigilancia continua "
"La frecuencia del 8,5 por ciento representa nuestra estimación actual del número de pacientes pediátricos con una predisposición hereditaria al cáncer", agregó Downing. "Es probable que este número aumente a medida que aprendamos más sobre las mutaciones en esta clase de genes en pacientes jóvenes con cáncer"."Para lograr esto último, St. Jude ha iniciado un nuevo estudio de investigación clínica, Genomes for Kids G4K, que incorpora un nivel incomparable de secuenciación de próxima generación en la evaluación médica de cada paciente de cáncer pediátrico elegible que ingresa al hospital para recibir tratamiento..
Cualquier niño que tenga una mutación en la línea germinal en un gen de predisposición al cáncer será derivado a la nueva Clínica de Predisposición al Cáncer Hereditario de St. Jude, que evalúa y atiende a los niños que tienen un mayor riesgo genético de cáncer. La clínica cuenta con un personalequipo de médicos, enfermeras y asesores genéticos que trabajan con las familias para determinar si el cáncer de un niño podría ser heredado. Luego, el personal colabora con otros médicos e investigadores de St. Jude para encontrar nuevas y mejores formas de ayudar a las familias con un riesgo elevado de cáncer.La nueva clínica es uno de los pocos programas en el mundo enfocados en evaluar y manejar a niños y familias con predisposición al cáncer conocida o sospechada.
"Nuestro estudio en El New England Journal of Medicine sienta las bases para comprender el espectro de los cánceres y los riesgos de cáncer específicos de la edad asociados con las mutaciones de la línea germinal en los genes de predisposición y la mejor manera de monitorear a los pacientes y las familias en riesgo ", dijo el coautor Kim Nichols, MD, miembro delDepartamento de Oncología de St. Jude y director de la Clínica de Predisposición de Cáncer Hereditario de St. Jude.
El coautor Richard K. Wilson, Ph.D., director del Instituto del Genoma McDonnell de la Facultad de Medicina de la Universidad de Washington en St. Louis, agregó: "Hemos sospechado durante algún tiempo que muchos cánceres pediátricos podrían rastrearse hastauna predisposición genética heredada. Ahora, usando la secuenciación del genoma, podemos ver la contribución de las mutaciones de la línea germinal al riesgo de cáncer pediátrico. Nuestros resultados explican por qué los niños, que no han vivido lo suficiente como para acumular un número crítico de mutaciones causantes de cáncer, aún pueden desarrollar cáncer."
Sobre el estudio y la secuenciación genética
El genoma humano está codificado en el ADN que lleva las instrucciones necesarias para ensamblar y mantener la vida. La secuenciación del genoma completo implica determinar el orden exacto de los 3 mil millones de nucleótidos que conforman el ADN humano. La secuenciación del exoma completo implica secuenciar el 1 a2 por ciento del genoma humano que transporta los aproximadamente 20,000 genes humanos.
Este estudio implicó la secuenciación del genoma completo, el exoma completo o ambos de los pacientes inscritos en el Proyecto de Genoma del Cáncer Pediátrico para verificar las mutaciones de la línea germinal en 565 genes asociados con el cáncer. Se realizó un análisis en profundidad de los datos de 60 de estos genes asociadoscon síndromes de predisposición al cáncer hereditario autosómico dominante. Se sabe que las mutaciones en estos genes aumentan el riesgo de cáncer cuando se altera una de las dos copias del gen.
En este estudio, 95 pacientes, o el 8.5 por ciento, tenían mutaciones de la línea germinal en 21 de los 60 genes. Los investigadores verificaron los datos de secuenciación del exoma completo de un grupo de comparación sin cáncer y encontraron que solo el 1.1 por ciento de 966 adultos se inscribieron en los 1000 GenomasProject, una colaboración internacional para mapear la variación genética humana, tuvo alteraciones en los mismos genes.
Los genes seleccionados para el análisis detallado se eligieron en base a una revisión de las bases de datos genéticas y de cáncer disponibles, la literatura médica y otra información. "Encontrar variantes genómicas es relativamente fácil en comparación con evaluar su potencial cancerígeno", dijo el coautor principalJinghui Zhang, Ph.D., presidente del Departamento de Biología Computacional de St. Jude. "El sistema que desarrollamos para crear la base de datos para este estudio proporciona una plantilla para evaluar la importancia patogénica de las alteraciones en el futuro".
En este estudio, la frecuencia de las mutaciones de la línea germinal en los genes de predisposición al cáncer variaba según el tipo de cáncer que tenía el niño. La frecuencia más alta, 16,7 por ciento, se encontró en niños con tumores sólidos del sistema nervioso central SNC, seguido deTumores del SNC, 9 por ciento, y leucemia, 4.4 por ciento.
Los genes mutados más comúnmente en los pacientes afectados fueron TP53 , APC , BRCA2 , NF1 , PMS2 y RB1 . Muchos de estos genes se han asociado previamente con familias raras con múltiples niños que desarrollan cáncer. Un hallazgo inesperado fue la identificación de mutaciones en los genes del cáncer de mama y ovario BRCA1 y BRCA2 en varios pacientes con cáncer pediátrico. Estos genes no se incluyen actualmente en el cribado genético del cáncer pediátrico. La prevalencia de mutaciones en estos genes en esta cohorte de cáncer pediátrico sugiere que el papel de estos genes en el cáncer pediátrico debe estudiarse más a fondo"Otro hallazgo sorprendente que surgió de este estudio fue la prevalencia de mutaciones en la línea germinal en seis pacientes con sarcoma de Ewing, un cáncer de huesos y tejidos blandos que no se pensaba anteriormente que formara parte de ningún síndrome de predisposición al cáncer", dijo Nichols.
Los otros primeros autores son Gang Wu, Ph.D., de St. Jude, y Michael Walsh, MD, anteriormente de St. Jude y ahora del Centro de Cáncer Memorial Sloan Kettering, Nueva York. Los otros autores son MichaelEdmonson, Tanja Gruber, John Easton, Dale Hedges, Xiaotu Ma, Xin Zhou, Donald Yergeau, Mark Wilkinson, Bhavin Vadodaria, Xiang Chen, Rose McGee, Stacy Hines-Dowell, Regina Nuccio, Emily Quinn, Sheila Shurtleff, Michael Rusch, AmanPatel, Jared Becksfort, Shuoguo Wang, Amar Gajjar, David Ellison, Alberto Pappo y Ching-Hon Pui, todos de St. Jude; Meaghann Weaver, anteriormente de St. Jude; y Li Ding y Elaine Mardis, ambos del McDonnell Genome Institute, Universidad de Washington, St. Louis.
La investigación fue financiada en parte por el Proyecto de Genoma del Cáncer Pediátrico, que incluye a Kay Jewelers, un patrocinador principal; una subvención CA021765 del Instituto Nacional del Cáncer de los Institutos Nacionales de Salud y ALSAC.
Fuente de la historia :
Materiales proporcionado por Hospital de investigación infantil St. Jude . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
Referencia del diario :
Cite esta página :