El método principal utilizado para probar compuestos para la actividad anticancerígena en las células es defectuoso, los investigadores de la Universidad de Vanderbilt informan el 2 de mayo Métodos de la naturaleza . Los hallazgos ponen en duda los métodos utilizados por toda la empresa científica y la industria farmacéutica para descubrir nuevos medicamentos contra el cáncer.
"Más del 90 por ciento de los fármacos candidatos para el cáncer fracasan en los ensayos clínicos en etapas avanzadas, lo que cuesta cientos de millones de dólares", dijo Vito Quaranta, MD, director del Centro de Biología de Sistemas Cuantitativos en Vanderbilt.puede que no sea el único factor responsable, pero puede valer la pena buscar una estimación de su impacto "
Quaranta y sus colegas han desarrollado una nueva métrica para evaluar el efecto de un compuesto sobre la proliferación celular, llamada tasa DIP proliferación inducida por fármacos, que supera el sesgo defectuoso en el método tradicional.
Durante más de 30 años, los científicos han evaluado la capacidad de un compuesto para matar células agregando el compuesto a las células y contando cuántas células están vivas después de 72 horas. Pero estos "ensayos de proliferación" que miden el número de células al mismo tiempoNo tenga en cuenta el sesgo introducido por la proliferación celular exponencial, incluso en presencia de la droga, dijo Darren Tyson, Ph.D., coautor y profesor asistente de investigación de Biología del Cáncer.
"Las células no son uniformes; todas proliferan exponencialmente, pero a ritmos diferentes", dijo Quaranta, profesor de Biología del Cáncer. "A las 72 horas, algunas células se habrán duplicado tres veces y otras no se habrán duplicado en absoluto".
Además, señaló, no todos los medicamentos se comportan de la misma manera en cada línea celular; por ejemplo, un medicamento podría tener un efecto inmediato en una línea celular y un efecto retardado en otra.
En estrecha colaboración con el biólogo computacional Carlos López, profesor asistente de Biología del Cáncer, el equipo de Quaranta utilizó un enfoque de biología de sistemas, una mezcla de experimentación y modelos matemáticos, para demostrar el sesgo dependiente del tiempo en los ensayos de proliferación estática y desarrollarla métrica de tasa DIP independiente del tiempo.
"La biología de sistemas es lo que realmente hace la diferencia aquí", dijo Quaranta. "Se trata de entender las células y la vida como sistemas dinámicos".
Tyson, un experimentalista, concibió el método con Leonard Harris, Ph.D., un becario postdoctoral en biología de sistemas y coprimer autor Peter Frick, Ph.D., un recién graduado de Vanderbilt.
Los hallazgos tienen particular importancia a la luz de los recientes esfuerzos internacionales para generar conjuntos de datos que incluyen las respuestas de "miles de líneas celulares a cientos de compuestos", dijo Quaranta. The Cancer Cell Line Encyclopedia CCLE y Genomics of Drug Sensitivity enLas bases de datos de cáncer GDSC incluyen datos de respuesta a medicamentos junto con datos genómicos y proteómicos que detallan la composición molecular de cada línea celular.
"La idea es buscar correlaciones estadísticas, estas líneas celulares particulares con esta composición particular son sensibles a este tipo de compuestos, para usar estas grandes bases de datos como herramientas de descubrimiento para nuevos objetivos terapéuticos en el cáncer", dijo Quaranta ".Si la métrica por la cual ha evaluado la sensibilidad de las células al medicamento es incorrecta, sus correlaciones estadísticas básicamente no son buenas ". Los investigadores evaluaron las respuestas de cuatro líneas celulares de melanoma diferentes al medicamento vemurafenib, actualmente utilizado para tratar el melanoma, conla métrica estándar, utilizada para las bases de datos CCLE y GDSC, y con la tasa DIP. En una línea celular, encontraron un gran desacuerdo entre las dos métricas.
"La métrica estática dice que la línea celular es muy sensible al vemurafenib. Sin embargo, nuestro análisis muestra que este no es el caso", dijo Harris. "Un breve período de sensibilidad a los medicamentos, seguido rápidamente por el rebote, engaña a la métrica estática,pero no la tasa DIP "
Los hallazgos "sugieren que deberíamos esperar que los tumores de melanoma tratados con este medicamento regresen, y eso es lo que ha sucedido, desconcertando a los investigadores", dijo Quaranta. "Los análisis de la tasa de DIP pueden ayudar a resolver este enigma y conducir a mejores estrategias de tratamiento".
La métrica de la tasa de DIP ofrece otra ventaja: puede revelar qué medicamentos son realmente citotóxicos destructores de células, en lugar de simplemente citostáticos inhibidores del crecimiento celular. Aunque los fármacos citostáticos pueden tener inicialmente efectos terapéuticos prometedores, pueden dejar tumorescélulas vivas que luego tienen el potencial de causar la recurrencia del cáncer.
Quaranta señaló que el uso de la tasa DIP es posible debido a los avances en automatización, robótica, microscopía y procesamiento de imágenes.
Su equipo ha desarrollado un paquete de software que estará disponible para otros investigadores a través de un hipervínculo en el Métodos de la naturaleza documento. Quaranta está trabajando con el Centro Vanderbilt para la Transferencia y Comercialización de Tecnología para identificar entidades comerciales que puedan refinar aún más el software y ponerlo a disposición de la comunidad investigadora para informar sobre el descubrimiento de fármacos.
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Materiales proporcionados por Centro médico de la Universidad de Vanderbilt . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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