El envejecimiento afecta al cerebro y las células del hipocampo, una región del cerebro con circuitos cruciales para el aprendizaje y la memoria, son particularmente vulnerables a los cambios que pueden conducir a la enfermedad de Alzheimer o al deterioro cognitivo. Con la esperanza de contrarrestarLos investigadores de la Universidad Rockefeller y sus colegas han comenzado a examinar los efectos de un fármaco que afecta estos circuitos.
En una nueva investigación descrita recientemente en Psiquiatría molecular , un equipo dirigido por Ana Pereira, instructora de medicina clínica en el laboratorio de Bruce McEwen descubrió que el medicamento, riluzol, es capaz de revertir los cambios genéticos clave asociados con estas afecciones.
"En el envejecimiento y el Alzheimer, la señal química del glutamato puede acumularse entre las neuronas, dañando los circuitos", dice Pereira. "Cuando tratamos a las ratas con riluzol, vimos un conjunto de cambios. Quizás lo más importante, la expresión de moléculas responsables de la eliminaciónel exceso de glutamato volvió a niveles más juveniles "
El trabajo previo en el laboratorio de McEwen por Pereira ha demostrado que el fármaco provocó cambios estructurales en las neuronas de las ratas que evitan la pérdida de memoria que a menudo se observa en los animales viejos. Pereira actualmente está probando riluzol por primera vez en pacientes con Alzheimer en un ensayo clínico en elHospital Universitario Rockefeller.
limpieza de glutamato
Generalmente, el glutamato se libera para excitar otras neuronas y no permanece en los espacios entre ellas. Sin embargo, a medida que envejecemos, el sistema se vuelve un poco permeable y el glutamato puede acumularse en estos espacios intercelulares. Esto sucede en parte cuando las neuronascada vez menos de la molécula transportadora responsable de eliminar el exceso de glutamato. Cuando se acumula, este neurotransmisor esencial puede causar grandes problemas, dañar o matar las neuronas y contribuir así a la enfermedad de Alzheimer y otros trastornos.
Pereira y el coprimer autor Jason Gray, un postdoc en el laboratorio, trataron de comprender mejor las vulnerabilidades moleculares de un sistema de glutamato envejecido y el efecto del riluzol sobre él.
"La esencia es que usamos un medicamento que se sabe que modula el glutamato, y cuando se lo dimos a ratas viejas, vimos que revirtió muchos de los cambios que comienzan en la edad media en el hipocampo", dice Gray. "Vimos algo similarpatrón cuando comparamos los cambios inducidos por riluzol a los datos de pacientes con Alzheimer: en una serie de vías clave en el hipocampo, el fármaco produjo un efecto opuesto al de la enfermedad ".
Resulta que el medicamento modifica la actividad de ciertos genes en un animal envejecido para parecerse a la de una rata más joven. Por ejemplo, los investigadores descubrieron que la expresión de un gen se llamaba EAAT2 , que se ha relacionado con el Alzheimer y se sabe que juega un papel en la eliminación del exceso de glutamato de las fibras nerviosas, disminuye a medida que los animales envejecen. Sin embargo, en las ratas tratadas con riluzol, la actividad de este gen volvió a sus niveles juveniles.
¿Nuevos objetivos para tratamientos?
Además de su capacidad potencial para aliviar la pérdida de memoria y el deterioro cognitivo, el riluzol es atractivo como un tratamiento potencial para el Alzheimer. El medicamento ya se está utilizando para tratar otra enfermedad neurológica, la esclerosis lateral amiotrófica, y por lo tanto se considera relativamente seguro.En el ensayo clínico en curso de Pereira, los pacientes con enfermedad de Alzheimer hasta ahora han sido tratados con el medicamento o un placebo, y se han sometido a pruebas para ayudar a determinar si sus funciones cerebrales han mejorado.
"Esperamos usar un medicamento para romper el ciclo de toxicidad por el cual el glutamato puede dañar las neuronas que lo usan como neurotransmisor, y nuestros estudios hasta ahora sugieren que el riluzol puede lograr esto", dice Pereira. "Nosotrosdescubrió que, además de recuperar la expresión de EAAT2, el fármaco restableció genes críticos para la comunicación neuronal y la plasticidad, los cuales disminuyen con el envejecimiento y aún más significativamente en la enfermedad de Alzheimer ".
Los hallazgos también ayudan a sentar las bases para un mayor estudio de los transportadores de glutamato como posibles objetivos para tratar ambas afecciones.
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Materiales proporcionado por Universidad Rockefeller . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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