Los investigadores han demostrado cómo controlar el metabolismo del colesterol en las células de cáncer de páncreas reduce la metástasis, señalando un posible nuevo tratamiento con medicamentos previamente desarrollados para la aterosclerosis.
"Mostramos por primera vez que si controlas el metabolismo del colesterol podrías reducir la propagación del cáncer de páncreas a otros órganos", dijo Ji-Xin Cheng, profesor de la Facultad de Ingeniería Biomédica y Departamento de Química Weldon de la Universidad de Purdue.eligió el cáncer de páncreas para probar este enfoque porque es la enfermedad más agresiva de todos los cánceres ".
Cheng había dirigido previamente un equipo de investigadores que descubrieron un vínculo entre la agresividad del cáncer de próstata y la acumulación de un compuesto producido cuando el colesterol se metaboliza en las células, hallazgos que podrían traer nuevos métodos de diagnóstico y tratamiento. El nuevo estudio involucró a investigadores del Centro Purduepara la Investigación del Cáncer y la Escuela de Ingeniería Biomédica, el Centro y la Escuela de Medicina Simon Cancer de la Universidad de Indiana, el Departamento de Ciencias Biológicas de Purdue, el Departamento de Patobiología Comparada y el Departamento de Bioquímica.
Los hallazgos, detallados en un artículo publicado el 2 de mayo en la revista oncogén , sugiera que una clase de medicamentos previamente desarrollados para tratar la aterosclerosis podría reutilizarse para el tratamiento del cáncer de páncreas y otras formas de cáncer. La aterosclerosis es la acumulación de grasas, colesterol y otras sustancias en las arterias, lo que restringe el flujo sanguíneo.
Los investigadores encontraron acumulaciones del compuesto de éster de colesterol en muestras de cáncer de páncreas humano y líneas celulares, lo que demuestra un vínculo entre la esterificación del colesterol y la metástasis. La esterificación es un proceso bioquímico que permite que el colesterol se almacene en las células. Las cantidades excesivas de colesterol dan como resultado el colesterol.el éster se almacena en gotas de lípidos dentro de las células cancerosas.
"Los resultados de este estudio demuestran una nueva estrategia para tratar el cáncer de páncreas metastásico mediante la inhibición de la esterificación del colesterol", dijo Jingwu Xie, profesor de Jonathan y Jennifer Simmons en la Facultad de Medicina de la Universidad de Indiana e investigador en la Universidad de Indiana Melvin y BrenSimon Cancer Center.
El autor principal del artículo es el compañero postdoctoral de Purdue, Junjie Li. Los investigadores de Purdue han desarrollado una herramienta analítica llamada espectromicroscopía Raman que permite el análisis de la composición de las gotas de lípidos individuales en las células vivas.
"Identificamos una acumulación aberrante de colesteril éster en muestras de cáncer pancreático humano y líneas celulares", dijo Li. "El agotamiento de la esterificación del colesterol redujo significativamente el crecimiento del tumor pancreático y la metástasis en ratones".
Los resultados muestran que medicamentos como avasimibe, previamente desarrollado para el tratamiento de la aterosclerosis, redujeron la acumulación de éster de colesterol. La enfermedad generalmente mata a los pocos meses del diagnóstico. Se espera que el nuevo tratamiento potencial pueda extender la vida de los pacientes con cáncer de páncreas para unaño, dijo Cheng.
La acumulación de colesteril éster está controlada por una enzima llamada ACAT-1, y los resultados correlacionaron una mayor expresión de la enzima con una tasa de supervivencia pobre para los pacientes. Los investigadores analizaron muestras de tejido de pacientes con cáncer de páncreas y luego probaron el tratamiento farmacológico enun tipo de ratones de laboratorio denominado modelo de ratón ortotópico, desarrollado en la Facultad de Medicina de la UI. Las muestras de tejidos pancreáticos humanos se obtuvieron del Banco de Tejidos Sólidos del Centro de Cáncer Simon.
Las imágenes mostraron una disminución de la cantidad de gotas de lípidos, y el análisis espectral Raman verificó una reducción significativa del éster de colesterol en las gotas de lípidos, lo que sugiere que avasimibe actuó bloqueando la esterificación del colesterol. El medicamento no indujo la pérdida de peso, y no hubotoxicidad aparente de órganos en el hígado, riñón, pulmón y bazo, dijo Cheng.
Los hallazgos también mostraron que bloquear el almacenamiento del éster de colesterilo hace que las células cancerosas mueran, específicamente debido al daño en el retículo endoplásmico, un caballo de batalla de la síntesis de proteínas y lípidos.
"Al usar avasimibe, un potente inhibidor de ACAT-1, encontramos que las células de cáncer de páncreas eran mucho más sensibles a la inhibición de ACAT-1 que las células normales", dijo.
Investigaciones adicionales confirmaron que el efecto anticancerígeno de avasimibe es específico de la inhibición de ACAT-1. Los investigadores realizaron varios ensayos bioquímicos y "ablación genética" para confirmar el efecto anticancerígeno del medicamento.
"Los resultados mostraron que el tratamiento con avasimibe durante cuatro semanas suprimió notablemente el tamaño del tumor y redujo en gran medida la tasa de crecimiento tumoral", dijo el coautor del estudio Timothy Ratliff, Director Robert Wallace Miller del Centro de Investigación del Cáncer de Purdue. "Lesiones metastásicas en ganglios linfáticos y distanteslos órganos también se evaluaron al final del estudio. Se detectó un número mucho mayor de lesiones metastásicas en los ganglios linfáticos en el grupo control que en el grupo tratado con avasimibe ".
Cada ratón en el grupo de control mostró al menos una lesión metastásica en el hígado. En contraste, solo tres ratones en el grupo tratado con avasimibe mostraron una sola lesión en el hígado.
Cheng, Li y Ratliff fundaron Resarci Therapeutics LLC en el Purdue Research Park para trabajar en el desarrollo de una formulación del medicamento para pacientes con cáncer humano.
"Queremos llevar esto a uso clínico", dijo Cheng.
Los investigadores trabajarán con Xie de IU para estudiar más a fondo el posible tratamiento.
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Materiales proporcionado por Universidad de Purdue . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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