Un equipo de investigadores de la Harvard TH Chan School of Public Health ha iluminado a un jugador crítico en el metabolismo del colesterol que actúa como un guardián molecular en las células para ayudar a mantener los niveles de colesterol dentro de un rango seguro y estrecho. Conocido como Nrf1, ambos sentidosy responde al exceso de colesterol, y podría representar un nuevo objetivo terapéutico potencial en una multitud de enfermedades en las que se altera el metabolismo del colesterol.
El estudio se publicará en línea el 16 de noviembre de 2017 en Celda .
"Hemos descubierto una pieza clave que falta en nuestra comprensión de cómo las células pueden controlar con precisión sus niveles de colesterol", dijo el autor principal Gökhan S. Hotamisligil, Profesor de Genética y Metabolismo JS Simmons y director del Centro Sabri Ülker para Nutrientes,Investigación genética y metabólica en la escuela Harvard Chan. "Esa pieza forma parte de un yin-yang molecular que es fundamental para mantener los niveles de colesterol en un equilibrio adecuado y garantizar una función celular adecuada".
Se ha aceptado durante décadas que el colesterol alto en la sangre puede preparar el escenario para enfermedades cardiovasculares y otros problemas de salud importantes. Pero el colesterol elevado es aún más peligroso a nivel celular, lo que conduce a toxicidad, inflamación y, finalmente, muerte celular."La célula debe protegerse contra cualquier aumento en el colesterol, no puede tolerar niveles demasiado altos o demasiado bajos", dijo Hotamisligil. Si bien hay factores celulares bien conocidos que envían y reciben señales cuando el colesterol es escaso orquestado por unproteína llamada SREBP2, no ha quedado claro cómo las células manejan algunos aspectos cruciales del problema inverso del exceso de colesterol.
Para explorar los mecanismos que defienden las células contra el colesterol, el primer autor Scott Widenmaier, investigador del Departamento de Enfermedades Genéticas y Complejas y el Centro Saker de Ülker, y sus colegas centraron su atención en un área de la célula conocida como retículo endoplásmico o ER, que está rodeado por una membrana notoriamente baja en colesterol, más baja, de hecho, que cualquier otra membrana celular. "Este sería un lugar particularmente vulnerable en la célula, donde un pequeño aumento en el colesterol tendría un impacto significativo", explicóHotamisligil. Como estructura intracelular, la sala de urgencias requiere fluidez, y agregar más colesterol a su membrana la hace más frágil.
Según su suposición, los científicos se propusieron encontrar moléculas que residen en la membrana ER y que podrían desempeñar un papel en la detección o respuesta a los niveles de colesterol celular; se centraron en un puñado de posibles sospechosos. En experimentos iniciales, Nrf1La proteína se destacó porque responde al colesterol: cuando el colesterol se agrega a las células, los niveles de Nrf1 aumentan, lo que indica que la proteína puede reaccionar al colesterol alto. Y cuando la función de Nrf1 se interrumpe en ratones, el hígado se agranda dramáticamente y se desborda conexceso de colesterol, lo que sugiere que normalmente actúa para proteger al hígado de la acumulación de colesterol.
Para profundizar en el papel protector de Nrf1 en el metabolismo del colesterol, los investigadores se propusieron determinar cómo funciona a nivel molecular. Descubrieron que Nrf1 tiene la capacidad de unirse directamente al colesterol y determinaron regiones específicas de la proteína que medianesta unión. Además, la unión del colesterol desencadena una cascada de eventos moleculares que suprimen la inflamación y promueven la eliminación del colesterol de la célula.
Tomados en conjunto, estos hallazgos resaltan un programa novedoso para responder al colesterol alto en la célula que opera junto con otros componentes moleculares que protegen contra el colesterol bajo.
"Este descubrimiento realmente nos enseña mucho sobre cómo las células mantienen la homeostasis del colesterol", dijo Hotamisligil. "Ahora, demostramos que hay un yin-yang molecular, formado por NRF1 y SREBP2, que juntos mantienen el colesterol celular dentro de unseguro, rango estrecho. Ese es un hallazgo emocionante que podría tener aplicaciones terapéuticas amplias y nuevas ".
Este estudio fue apoyado en parte por una subvención de Servier Research Laboratories.
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Materiales proporcionado por Harvard TH Chan Escuela de Salud Pública . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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