La enfermedad de Kennedy conduce a un desgaste muscular progresivo. Es una afección que afecta solo a hombres y aparece entre los 40 y 50 años de edad. No existe un tratamiento específico disponible. En individuos con esta enfermedad, las células musculares y las neuronas motoras mueren poraños porque acumulan una proteína que está mutada. Investigadores del IRB Barcelona descubren que esta proteína tiene un mecanismo de autoprotección a través del cual se retrasan los efectos nocivos de la mutación.
El conocimiento de los detalles minuciosos de las proteínas que están vinculadas a enfermedades es crucial si queremos descubrir objetivos terapéuticos y así allanar el camino para posibles tratamientos. Tal conocimiento adquiere aún más relevancia cuando se trata de enfermedades raras que han recibido poca atención ypara los que no hay tratamientos disponibles, como el caso de la enfermedad de Kennedy. Esta semana Xavier Salvatella, investigador ICREA del Instituto de Investigación en Biomedicina IRB Barcelona, en colaboración con científicos de la Universidad de Florencia Italia, ha descrito unsistema molecular de protección que involucra la proteína del receptor de andrógenos, una molécula que está mutada en pacientes con enfermedad de Kennedy y que causa un desgaste muscular progresivo.
El hallazgo aporta conocimientos moleculares en profundidad que pueden conducir a nuevos estudios y acercar a los investigadores a encontrar un objetivo terapéutico para la enfermedad de Kennedy. El estudio ha sido publicado en Biophysical Journal, parte del grupo Cell.
En la enfermedad de Kennedy, las células musculares y las neuronas motoras, esta última también ligada a la función muscular, se dañan como resultado de la acumulación de fibras receptoras de andrógenos, un proceso que las hace morir ". Muchos aspectos de las enfermedadesse desconocen los agregados, como el Alzheimer y el Parkinson. En este sentido, la enfermedad de Kennedy se encuentra en una peor posición porque es una condición rara ", explica Xavier Salvatella, jefe del Laboratorio de Biofísica Molecular del IRB Barcelona.
El inicio de esta enfermedad genéticamente hereditaria ocurre a fines de la edad adulta, afectando a uno de cada 40,000 hombres y causando un deterioro progresivo de todos los músculos. Aunque no es fatal, la condición es debilitante y el 20% de los afectados eventualmente necesitan una silla de ruedas.
Salvatella, respaldada por fondos de la Fundación La Marató de TV3 y una beca consolidada del Consejo Europeo de Investigación, estudia la secuencia de eventos moleculares que causan la agregación de los receptores de andrógenos. Él y su equipo buscan determinar las regiones desecuencia de proteínas responsable de la agregación para identificar objetivos válidos para terapias directas y prevenir este proceso.
Atacando los flancos de la proteína
La mutación transmitida por los afectados por la enfermedad de Kennedy provoca una cadena repetida y excesivamente larga de un aminoácido específico, a saber, la glutamina, que deteriora la actividad del receptor de andrógenos. Esta proteína, que activa la hormona testosterona, es responsable de desencadenar laprograma genético que favorece las características diferenciales de los hombres: más cabello, voz profunda, manos más grandes, etc.
Durante la adolescencia, y dependiendo de la medida en que se vean afectados, los niños con la mutación no desarrollan completamente el fenotipo masculino, pero esto a menudo no se diagnostica. En una segunda etapa, en la edad adulta, comienza la degeneración muscular ". Esse sabe que cuanto más larga es la cadena de poliglutamina, más temprano comienza la atrofia muscular. Lo que no sabemos y lo que este estudio nos ayuda a comprender es por qué el efecto dañino se desencadena cuando la longitud de la poli glutamina excede los 38 residuos ".
Gracias al acceso a una de las principales instalaciones de Resonancia Magnética Nuclear en Europa, ubicada en la Universidad de Florencia, por primera vez los científicos han estudiado la proteína en un tubo de ensayo. Han observado eso justo al lado de la cadena de glutamina allíes una región compuesta por cuatro residuos de leucina que alivian los efectos de la mutación.
Las moléculas de leucina favorecen el plegado de la cadena de poliglutamina en una hélice, una estructura que evita que las cadenas se adhieran entre sí. Sin embargo, el impacto de la molécula de leucina en la región de glutamina es limitado, y si hay muchos aminoácidos de glutaminaácidos, las cadenas no se pliegan, sino que se estiran como barras, se adhieren entre sí y terminan formando una pared fibrosa.
"Hemos visto que cuatro moléculas de leucina retrasan este proceso. ¿Qué pasaría en presencia de seis?", Pregunta Salvatella. "Conceptualmente hablando, una forma inteligente de retrasar la agregación podría ser usar drogas para fortalecer el efecto de la leucinaresiduos que tienen tanta influencia en el sitio de mutación que hace que la proteína se agregue ", refleja Salvatella.
El trabajo de Salvatella indica que el conocimiento profundo de las diferentes secuencias de proteínas y cómo se afectan entre sí puede revelar nuevos objetivos terapéuticos. El científico del IRB Barcelona está involucrado en varias líneas de investigación dedicadas a la enfermedad de Kennedy. Sus estudios involucran el desarrollo de técnicas yestudios con ratones y con chaperonas, proteínas que se unen a cualquier proteína que esté a punto de agregarse. "Este es el primer artículo de una serie en el que podemos explicar lentamente cómo creemos que se desarrolla la enfermedad de Kennedy y proponer soluciones terapéuticas", explica.
La investigadora iraní Bahareh Eftekharzadeh es la primera autora del artículo. Realizó su doctorado en el IRB Barcelona financiado por una beca internacional "la Caixa" y actualmente realiza trabajos de postdoctorado en la Universidad de Harvard. El laboratorio de Salvatella también recibe fondos delMinisterio de Economía y Competitividad, complementado con el apoyo del FEDER y la Generalitat de Catalunya.
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Materiales proporcionado por Instituto de Investigación en Biomedicina-IRB . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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