Un brazo poderoso del sistema inmune es la producción de anticuerpos que circulan a través de la sangre y neutralizan los patógenos invasores. Aunque las células B en realidad fabrican proteínas de anticuerpos, el proceso es ayudado por las células T vecinas, que bañan las células B con citocinas para hacer que se agitenelimine las proteínas de anticuerpos de alta calidad, y recuerde cómo hacerlo. Dada la función esencial de las células T "auxiliares", los investigadores siempre han tratado de definir señales biológicas que fomenten su desarrollo. Hasta ahora, los mejores candidatos solo tenían efectos menores encélulas inmunes humanas.
Ahora, un artículo publicado por investigadores del Instituto La Jolla LJI en la edición de julio de 2016 de Inmunología de la naturaleza identifica un factor humano que impulsa la maduración de las células T auxiliares conocidas como células T foliculares auxiliares Tfh. Ese factor, una citocina llamada activina A, impulsa específicamente la maduración de las Tfh humanas y difiere de los factores que actúan de manera similar en el ratón., dirigió el biólogo de vacunas LJI Shane Crotty, Ph.D., llena un vacío de conocimiento al revelar señales que podrían ser terapéuticamente dirigidas para aumentar las respuestas inmunes para combatir infecciones o amortiguarlas, en el caso de una enfermedad autoinmune.
"La mayoría de las vacunas humanas funcionan al provocar una respuesta de anticuerpos. Para que esas respuestas sean de alta calidad, se necesitan células Tfh", dice Crotty, profesor de la División de Descubrimiento de Vacunas de LJI. "Nuestro estudio identificó una proteína de señalización inesperada que es muybueno para inducir la maduración de las células Tfh humanas. Saber esto podría ayudarnos a aprender cómo diseñar vacunas más potentes ".
Una razón por la que alcanzar el objetivo fue desafiante es que anteriormente, muchos laboratorios de investigación, incluidos Crotty's, habían realizado experimentos en modelos de ratones y descubrieron que los factores esenciales para la diferenciación de Tfh en roedores diferían de los que regulan las células inmunes humanas. Por lo tanto, enfocándose en factores humanossolo, el laboratorio Crotty estableció una búsqueda imparcial de 2,000 proteínas candidatas, una estrategia automatizada llamada "pantalla de alto rendimiento"
Específicamente, su tarea consistía en examinar una colección o "biblioteca" de moléculas de señalización candidatas y evaluarlas una por una para determinar si cada una podía estimular la maduración de células Tfh humanas inmaduras cultivadas. El principal candidato que emergió de la pantalla fue una proteína secretadallamado activina A, un miembro de la familia de las citoquinas.
Los experimentos de seguimiento confirmaron que la exposición a la activina A estimuló a las células Tfh inmaduras para expresar genes que codifican receptores y otros factores típicamente vistos en las células maduras, mientras que la microscopía de fluorescencia reveló la proteína activina A en los tejidos de las amígdalas linfoides cerca de los sitios donde tuvo lugar la diferenciación de Tfhestrecha proximidad con las células B. Esa evidencia circunstancial demostró que la activina A se produjo en el "lugar correcto".
Otras comparaciones exploraron y confirmaron la divergencia de roedores / humanos que había demostrado ser un obstáculo. La incubación de células T inmaduras de ratón con activina A no provocó su maduración, mientras que el tratamiento de Tfh inmaduras de monos macacos con activina A sí lo hizo.
El descubrimiento de un mecanismo único para primates es intrigante desde un punto de vista evolutivo, ya que las vías bioquímicas que regulan las actividades inmunes a menudo están altamente conservadas en los mamíferos. "Los ratones son extremadamente útiles en la investigación biomédica para ayudarnos a comprender cómo funcionan los genes y las proteínas".dice Crotty: "Pero ocasionalmente, uno ve diferencias de especies, y la diferenciación de células Tfh fue uno de esos casos".
Finalmente, el equipo demostró que para que la activina A estimule la maduración de Tfh debe activar moléculas de unión al ADN aguas abajo llamadas SMAD2 / 3. Descubrieron esto tratando las células Tfh inmaduras con el medicamento Galunisertib, que amortigua la señalización de SMAD2, y descubrieron que las célulasse volvió refractario a las señales de activina A. Este experimento no solo define una vía bioquímica, sino que significa que existe un fármaco para bloquear potencialmente la "ayuda" de las células T al mantener a las células Tfh en un estado inmaduro; la aplicación más obvia es la enfermedad autoinmune.
"Muchas enfermedades autoinmunes exhiben una generación excesiva de células Tfh, lo que puede conducir a la formación de anticuerpos autorreactivos", dice Michela Locci, Ph.D., autora principal del estudio y becaria postdoctoral en el laboratorio Crotty ".al menos dos de ellos, la artritis reumatoide y el lupus eritematoso sistémico, el nivel de activina A en la sangre es más alto de lo normal, lo que sugiere que contribuye a la diferenciación desregulada de Tfh en estas enfermedades ". Locci encuentra estas asociaciones prometedoras pero advierte que también lo estemprano para decir si Galunisertib, que se está probando como un medicamento contra el cáncer en ensayos clínicos, podría normalizar el exceso de actividad de Tfh en la enfermedad autoinmune.
En general, el interés predominante del laboratorio Crotty está en la inmunidad basada en anticuerpos en relación con el desarrollo de la vacuna. Una forma en que las vacunas funcionan es estableciendo células B de memoria de larga duración que, cuando se exponen a un patógeno mortal, recuerdan que han visto al invasorantes aunque en forma de vacuna inofensiva y están preparados para producir anticuerpos. Cuando se descubrieron las células Tfh en 2001, los investigadores pronto se dieron cuenta de que eran necesarias tanto para establecer esas células B de memoria como para instruirlas sobre cómo producir anticuerpos de alta afinidad.
"Generar más células Tfh podría promover respuestas de células B más potentes y aumentar la producción de células de memoria de larga vida", dice Crotty. "Desde la perspectiva del diseño de la vacuna, podría ser deseable alentar el desarrollo de células Tfh in vivo desde la generación de un protectorla vacuna requiere producción de anticuerpos ". Saber que la activina A es la principal fuente de" estímulo "podría llevar a su laboratorio a una nueva búsqueda, esta vez de pequeñas moléculas potencialmente útiles para activar la activina A en el momento de la vacunación, para inculcar más tiempo.recuerdos duraderos en células B.
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Materiales proporcionados por Instituto La Jolla de Alergia e Inmunología . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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