La mayoría de los medicamentos contra el cáncer están diseñados para detener el crecimiento celular, el sello distintivo del cáncer, y un objetivo popular es la vía que controla la producción de las miles de proteínas de una célula.
Los investigadores de la Universidad de California en Berkeley ahora han encontrado un nuevo objetivo prometedor de medicamentos dentro de esa vía que es atractivo, en parte, porque parece controlar la producción de solo un pequeño porcentaje de las muchas proteínas del cuerpo, las críticas para regular el crecimiento yproliferación de células.
El objetivo es una proteína que se une al ARN mensajero, el modelo de la célula para producir proteínas, y ayuda a comenzar a lo largo de la línea de producción que termina en una proteína completamente ensamblada. Un medicamento que bloquea esta proteína de unión podría detener la traducción desolo las proteínas promotoras del crecimiento y no otras proteínas vitales dentro de la célula.
"Si las células cancerosas producen demasiado ARNm, podría cerrarlas evitando que usen ese ARNm para producir proteínas", dijo Jamie Cate, profesor de biología molecular y celular de UC Berkeley y líder del estudio."Debido a que esta proteína de unión no se usa para la traducción general, no todos los ARNm lo usan, es posible que pueda obtener un efecto anticancerígeno más específico al enfocarse solo".
El hallazgo fue una sorpresa porque la proteína es parte de un conjunto más grande de proteínas llamado eIF3, factor de iniciación eucariota 3, que se conoce y estudia desde hace casi 50 años, y nadie sospecha que es un papel encubierto en la célula, CateEsto puede deberse a que la capacidad de eIF3 para controlar selectivamente la traducción de ARNm se activa solo cuando se une al conjunto de ARNm especializados. La unión entre eIF3 y estos ARNm abre un bolsillo en eIF3 que luego se engancha en la tapa del extremo del ARNm paradesencadenar el proceso de traducción.
"Para mí, es como encontrar una palanca secreta que abre un cajón oculto en un escritorio antiguo", dijo Cate. "El escritorio ha existido durante más de mil quinientos millones de años y muchos lo han estudiado durante décadas, pero nosotrosdescubrió cómo activar la apertura ".
La investigación de Lee y Cate insinúa que esta palanca secreta, que desencadena la traducción de solo un subconjunto especial de ARNm, tal vez solo 500 de unos 10,000 ARNm producidos por una célula desempeñará un papel crítico en otras enfermedades además decáncer, así como en plantas y animales.
"Será emocionante buscar en otros organismos, como plantas de cultivo y hongos patógenos, descubrir qué ARNm regula esta proteína", dijo la primera autora Amy Lee, ex becaria postdoctoral de la UC Berkeley American Cancer Society que ahora es unprofesor asistente en la Universidad de Brandeis. "En el futuro, uno podría imaginar encontrar formas de manipular cómo los ARNm se unen a eIF3 en todos estos sistemas diferentes".
Los nuevos hallazgos de Cate, Lee y sus colegas de UC Berkeley se publicarán en línea el 27 de julio antes de su publicación en la revista británica Naturaleza .
Escondiéndose a plena vista
El cáncer se caracteriza por un crecimiento celular incontrolado, lo que significa que la maquinaria de producción de proteínas se pone en marcha para proporcionar los materiales de construcción y los sistemas de control de las nuevas células. Por lo tanto, los biólogos durante décadas han estudiado las proteínas que controlan cómo se transcriben los genes en el ARNm y cómoEl ARNm se lee y se traduce en una proteína funcional.
Una idea clave hace más de 40 años fue que una proteína de iniciación llamada debe unirse a un mango químico en el extremo de cada ARNm para comenzar a través de la planta de fabricación de proteínas, el ribosoma. Hasta ahora, se pensaba que esta proteína de iniciaciónser eIF4E factor de iniciación eucariota 4E para todos los ARNm.
"Cuando las células no controlan cómo se usa el mango, las células pueden descontrolarse y causar cáncer", dijo Cate. "Hasta ahora, se pensaba que esto se debía a eIF4E que se une al mango".
A principios de este año, Cate y Lee descubrieron que para un cierto subconjunto especializado de ARNm, la mayoría de los cuales se han relacionado de alguna manera con el cáncer, el inicio es provocado por una proteína diferente en eIF3. Antes, se pensaba que esa proteína era solouno de una docena de factores de iniciación generales necesarios para la traducción de ARNm.
En cambio, descubrieron que eIF3, un conjunto de 13 proteínas separadas, se une a una etiqueta única que se encuentra solo en este subconjunto especial de ARNm.
"Lo que encontramos es que otra proteína, escondida a la vista durante más de cuatro décadas, también puede unir el mango químico en el extremo de los ARNm para promover la traducción", dijo. "Es un componente de eIF3, una proteína llamadaeIF3d: que nunca antes se había conectado para enlazar el controlador "
La posterior cristalografía de rayos X de eIF3d reveló los reordenamientos estructurales que deben ocurrir cuando eIF3 se une a la etiqueta de ARNm y que abren el compartimento secreto. Los investigadores planean más estudios utilizando microscopía de crioelectrón para localizar el disparador real que abre el compartimento.
"Básicamente, encontramos el botón que abre la puerta secreta, pero todavía no sabemos cómo se ve el botón", dijo Cate.
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Materiales proporcionados por Universidad de California - Berkeley . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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