Los pacientes cuya leucemia mielógena aguda LMA había recaído o era resistente a la quimioterapia y aquellos que se consideraron incapaces de tolerar la quimioterapia experimentaron respuestas al venetoclax inhibidor selectivo de BCL-2 Venclexta, con remisiones completas en algunos, según la fase IIdatos de ensayos clínicos, publicados en Descubrimiento del cáncer , una revista de la Asociación Americana para la Investigación del Cáncer. Los autores fueron Anthony Letai, MD, PhD, profesor asociado de medicina en la Facultad de Medicina de Harvard y el Instituto del Cáncer Dana-Farber, en Boston, Massachusetts; autor principal: Marina Konopleva, MD,PhD, profesor en el Departamento de Leucemia y el Departamento de Trasplante de Células Madre en el Centro de Cáncer MD Anderson de la Universidad de Texas en Houston
Venetoclax es una molécula pequeña que pertenece a una clase de medicamentos llamados miméticos BH3. Se une con gran afinidad y selectividad a BCL-2, una proteína antiapoptótica que desempeña un papel en muchos cánceres de sangre, dijo Letai. Las proteínas BCL-2 mantienenLas células de AML se unen a las proteínas proapoptóticas. Venetoclax se une a BCL-2 y libera las proteínas proapoptóticas, lo que obliga a las células de AML a sufrir apoptosis de forma rápida e irreversible.
En abril de 2016, la Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU. Aprobó el venetoclax para el tratamiento de ciertos pacientes con leucemia linfocítica crónica CLL.
Los investigadores del estudio reclutaron a 32 pacientes con LMA con una edad media de 71 años para este ensayo multicéntrico, de un solo brazo, que evaluó 800 mg de venetoclax oral diario. Veintiséis pacientes recibieron al menos cuatro semanas de terapia.
Los investigadores realizaron análisis citogenéticos, perfiles de BH3 y secuenciación de próxima generación para buscar mutaciones genéticas relacionadas con AML en las muestras de los pacientes recogidas al ingresar al estudio y encontraron que 12 pacientes tenían mutaciones en los genes IDH y seis tenían un BCL altoÍndice de proteína -2-sensible.
La tasa de respuesta general fue del 19 por ciento; dos pacientes tuvieron una respuesta completa CR y cuatro tuvieron una respuesta completa con recuperación incompleta del recuento sanguíneo CRi. La duración media de la terapia en los respondedores fue de 144.5 días, y la duración media de la RC fue48 días. Todos los pacientes interrumpieron la terapia debido a una enfermedad progresiva o un evento adverso, o por otras razones.
Los cuatro pacientes que tenían CRi tenían mutaciones IDH en sus células cancerosas. La respuesta al fármaco se correlacionó con los resultados de los biomarcadores, incluidos los índices de expresión de proteínas BCL-2 y el perfil de BH3, dijo Letai. "Esto es significativo ya que apoya el mecanismo deacción del venetoclax como un inhibidor objetivo de BCL-2. Además, ofrece la posibilidad de utilizar el perfil de BH3 como un biomarcador predictivo potencial para el uso clínico de miméticos de BH3 ", agregó.
Los eventos adversos fueron los esperados e incluyeron náuseas, diarrea y vómitos, neutropenia febril e hipocalemia.
"Ha habido investigaciones sobre la apoptosis [muerte celular] durante décadas. Durante mucho tiempo ha sido un objetivo del campo ver el trabajo traducido en una mejor atención real de los pacientes con cáncer. La AML es una enfermedad en la que se necesitan desesperadamente nuevas terapiasy, según el trabajo preclínico publicado, este tipo de cáncer parecía ser un excelente objetivo para el venetoclax inhibidor de BCL-2 ", dijo Letai.
"En este ensayo clínico, encontramos que incluso entre los pacientes pretratados cuya LMA fue refractaria a la quimioterapia intensiva, hubo evidencia de una sensibilidad excepcional a la inhibición selectiva de BCL-2, incluso hasta el punto de remisiones completas. Esto podría lograrse con una soladosis oral de venetoclax diariamente y demostró la actividad clínica potencial de la inhibición de BCL-2 en AML ", agregó.
"También vale la pena señalar que en esta era de la medicina de precisión, dominada por la genómica, este es un ejemplo de la importancia de la medicina de precisión funcional. CLL y AML carecen de anomalías genéticas relacionadas con BCL-2. En cambio, su vulnerabilidad a BCLSe identificó la inhibición -2 mediante estudios funcionales. Esto respalda que los estudios funcionales deben ser parte de cualquier proyecto de medicina de precisión maduro ", señaló Letai.
"Marina y yo identificamos evidencia de que la AML sería un buen objetivo para la inhibición de BCL-2 hace algunos años. Cuando nos dimos cuenta de que estábamos trabajando en la misma idea, tomamos la decisión consciente de colaborar en lugar de competir", dijo Letai"Combinar nuestro trabajo hizo que el progreso fuera más rápido y proporcionó más material para convencer a AbbVie de iniciar un programa de venetoclax en la AML".
Konopleva dijo: "Creemos que el venetoclax pronto se convertirá en un socio igual a la quimioterapia estándar de atención en pacientes de edad avanzada con AML cuando se usa en combinación con agentes hipometilantes y otros enfoques. Los estudios planificados pondrán a prueba la hipótesis de que el venetoclax también puede mejorarresultados en pacientes con AML más jóvenes cuando se combinan con quimioterapia de dosis alta ".
Como limitaciones al estudio, la mayoría de los pacientes no cumplieron con los criterios de una respuesta clínica, y en aquellos que sí respondieron, la respuesta no fue tan duradera como se esperaba, dijo Letai. Además, los ensayos de biomarcadores predictivos se realizaron retrospectivamente. PosteriormenteLos estudios necesitarán realizar estudios de biomarcadores mientras estén cegados a los datos clínicos, agregó.
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Materiales proporcionados por Asociación Americana para la Investigación del Cáncer . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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